Navigation : Accueil du site > Insuffisance rénale chronique > Complications hématologiques de l’IRC

Complications hématologiques de l’IRC

ECN - Item 253

Mise à jour le : 17 juillet 2008, par Thierry Hannedouche
 
Print Friendly and PDF

Le rein est la principale source d’érythropoïétine (EPO), le principal facteur de croissance hématopoïétique qui stimule la formation des globules rouges. L’EPO augmente la production des réticulocytes et la libération précoce de réticulocytes à partir de la moelle osseuse. Au cours de l’insuffisance rénale la production d’EPO est inadéquate et il y a habituellement une anémie.

1. Rappels : Rein et EPO

Le rein est la principale source d’érythropoïétine (EPO), le principal facteur de croissance hématopoïétique qui stimule la formation des globules rouges. L’EPO augmente la production des réticulocytes et la
libération précoce de réticulocytes à partir de la moelle osseuse. Au cours de l’insuffisance rénale la production d’EPO est inadéquate et il y a habituellement une anémie.

L’EPO mature est une protéine fortement glycosylée comprenant 165 aminoacides. Elle interagit avec un récepteur de l’érythropoïétine, une protéine de 508 aminoacides qui présente des homologies avec d’autres récepteurs de facteurs de croissance. La liaison de l’EPO à son récepteur entraîne une internalisation du récepteur et déclanche une voie de signalisation incluant la phosphorylation de la tyrosine et l’entrée de calcium. Le récepteur est exprimé sur les progéniteurs érythroïdes immatures et le degré d’expression augmente pendant le développement des érythrocytes. Le retrait de l’érythropoïétine de ces cellules précurseurs entraîne la mort cellulaire par apoptose.

1.1 Production d’ érythropoïétine

Le principal site de production de l’EPO chez l’adulte est le rein. Une petite quantité d’EPO est aussi produite par le foie dans certains hépatocytes et dans des cellules fibroblastoïdes. Le foie est le principal site de production chez le foetus et le nouveau né.

Dans le rein, l’érythropoïétine est fabriquée par des cellules fibroblastoïdes de type 1, localisées dans l’interstitium péritubulaire du cortex et de la médullaire externe. Il y a normalement une production basale faible d’érythropoïétine par le rein mais celle-ci est fortement stimulée par l’anémie ou une baisse de la pO2 artérielle, situations qui toutes deux provoquent une hypoxie tissulaire. L’hypoxie initialement
stimule la synthèse de mRNA de l’érythropoïétine dans les cellules du cortex profond mais lorsque l’hypoxie progresse, les cellules de zones plus superficielles sont recrutées et se mettent aussi à produire de l’érythropoïétine. Cette distribution témoigne d’une hypoxie plus avancée car il existe un gradient de pO2 depuis le cortex vers la médullaire interne qui n’est vascularisée que par les vasa recta.

1.2 Stimulation de la production d’érythropoïétine par l’hypoxie

Le mécanisme exact de la perception de l’oxygénation tissulaire est mal connu. L’hypoxie active ou induit le facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor). Ceci stimule l’expression du gène de l’érythropoïétine par liaison d’une séquence promotrice située en aval du gène de l’érythropoïétine. En stimulant la transcription d’érythropoïétine. HIF-1 agit aussi dans de nombreux types cellulaires pour activer d’autres gènes liés à l’hypoxie, comme des enzymes glycolytiques. Cependant, les séquences en amont du gène de l’érythropoïétine permettent une régulation spécifique de tissu en permettant l’expression d’érythropoïétine seulement lorsque d’autres facteurs de transcription spécifiques de cellules sont activés.

1.3 Erythropoïétine et insuffisance rénale chronique

Les maladies rénales chroniques sont souvent responsables de modifications de l’interstitium si bien que les cellules de type 1 produisant l’érythropoïétine deviennent plus myofibrobastoïdes avec un potentiel moindre pour la production d’érythropoïétine. Un certain nombre de ces cellules produisant l’érythropoïétine peuvent être détruites par la maladie rénale mais l’anomalie principale est fonctionnelle avec l’incapacité de ces cellules à produire suffisamment d’érythropoïétine en réponse à l’anémie.
Une exception est la polykystose rénale où la production d’érythropoïétine est souvent préservée voire augmentée en raison de la production autonome d’érythropoïétine par les cellules bordant les parois kystiques.

Relation entre l’hématocrite et la concentration spontanée d’EPOmie chez des sujets normaux (triangles noirs) et des patients insuffisants rénaux (cercles blancs)

GIF - 15.1 ko

Au cours de l’insuffisance rénale, les concentrations d’érythropoïétine sont basses malgré l’anémie, situation également observée au cours des maladies inflammatoires chroniques, des cancers, de l’acidose, de la dénutrition ou avec certains médicaments notamment les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
L’acidose réduit l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène, ce qui favorise l’oxygénation tissulaire et réduit ainsi le stimulus de la production d’érythropoïétine. Dans les maladies inflammatoires chroniques, cartaines cytokines, notamment le TNF-alpha, réduisent la production d’érythropoïétine alors que d’autres, comme l’interféron béta, diminuent la réponse érythropoïétique à l’érythropoïétine.

Schéma : Erythropoïétine et anémie dans l’insuffisance rénale

PNG - 131.8 ko

2. Anémie

L’anémie de type normocytaire normochrome est extrêmement fréquente lors de l’insuffisance rénale. Le taux d’hémoglobine diminue progressivement avec la réduction de la fonction rénale mais une anémie inférieure à 7-8 g/dl est exceptionnellement rencontrée.
Le principal mécanisme de cette anémie arégénérative est une diminution de la synthèse rénale d’érythropoïétine (EPO).

Cependant d’autres facteurs peuvent contribuer à l’anémie, comme par exemple une réduction de la survie des érythrocytes. Il est surtout essentiel d’exclure un déficit en fer, lié à une réduction de l’absorption intestinale ou par augmentation de pertes sanguines. La ferritine sérique doit être mesurée régulièrement pour évaluer les stocks martiaux de l’organisme mais celle-ci peut être faussement élevée en cas d’inflammation. Enfin il faut exclure une carence en folates.

L’anémie de l’insuffisance rénale est habituellement assez facilement corrigée par l’EPO recombinante. La correction de l’anémie par l’EPO chez des patients urémiques a permis rétrospectivement d’attribuer à l’anémie de nombreux symptômes liés auparavant à tort à l’urémie. L’anémie même modérée, survenant au cours de l’insuffisance rénale chronique prédialytique est un facteur majeur favorisant la survenue de modifications structurales des artères et du coeur (hypertrophie vasculaire et hypertrophie ventriculaire gauche). Ces anomalies vasculaires et cardiaques ont un impact majeur sur la morbidité-mortalité de ces patients avant et pendant la dialyse.

Il est recommandé de traiter systématiquement l’anémie de l’insuffisant rénal chronique pour obtenir un taux d’hémoglobine cible entre 11 et 12 g/dl. L’EPO est administrée par voie parentérale soit sous cutanée, soit intraveineuse avec un rythme variable 2 fois par semaine à 1 fois par mois en fonction de la durée de vie de l’érythropoïétine utilisée (Aranesp®, Eprex®, Neorecormon®).
Le taux d’hémoglobine doit être surveillé régulièrement au moins une fois par mois sous traitement ou plus souvent en cas de modification de la posologie. Il est important de s’assurer qu’il existe suffisamment de fer disponible pendant le traitement par érythropoïétine. La mesure séquentielle de la ferritine ou de la saturation de la transferrine et l’apparition de cellules hypochromiques sont des guides utiles pour surveiller les stocks de fer disponibles. Un bon élément de réponse au traitement est l’apparition et l’augmentation de réticulocytes.

Une complication potentielle de l’augmentation trop rapide du taux d’hémoglobine sous érythropoïétine est la survenue ou l’aggravation d’une hypertension artérielle qui peut avoir des effets délétères sur la fonction rénale. Cette hypertension artérielle volo-dépendante (augmentation de la masse globulaire) est habituellement accessible à la majoration du traitement anti-hypertenseur et en particulier à un contrôle rigoureux de la volémie par les diurétiques.

Le risque principal du traitement EPO est la thrombose de l’accès vasculaire pour hémodialyse et surtout la thrombose coronaire. Dans l’état des connaissances, le taux d’hémoglobine cible ne doit pas dépasser 10-12 g/dl (recommandation FDA) avec la possibilité d’individualiser en fonction du terain sousjacent (coroanire ou artéritique notamment).

La résistance au traitement par érythropoïétine reflète soit un déficit en fer, soit l’inflammation chronique. Une hyperparathyroïdie sévère peut réduire la réponse à l’ érythropoïétine, probablement en raison de la fibrose médullaire.

3. Les troubles hémorragiques :

Les anomalies de l’hémostase sont également rencontrées au cours de l’insuffisance rénale avancée. Environ 20 % des patients urémiques ont un degré modéré de thrombocytopénie mais il est exceptionnel d’avoir un taux de plaquettes inférieur à 50 000.

Le temps de saignement est souvent allongé chez l’insuffisant rénal sans lien direct avec le degré de réduction de la filtration glomérulaire. Ces anomalies du temps de saignement se corrigent avec la dialyse, suggérant que certains facteurs dialysables sont responsables de ces anomalies.

La DDAVP améliore le temps de saignement sans affecter les anomalies plaquettaires suggérant qu’une anomalie de la fonction ou de la libération du facteur VIII ou du facteur von Willebrand est responsable des anomalies hémorragiques observées au cours de l’urémie. L’anémie contribue également à l’allongement du temps de saignement chez les patients urémiques. Un taux d’hémoglobine plus important favorise le contact des plaquettes avec la surface endothéliale qui est nécessaire pour l’interaction plaquettes-endothélium.

La tendance hémorragique (allongement du temps de saignement) de l’urémie ne nécessite généralement pas de traitement spécifique sauf en cas de chirurgie, de biopsie ou à l’occasion d’un traumatisme. Les options thérapeutiques sont alors les suivantes :

  • La correction de l’anémie par des transfusions de culots érythrocytaires ou l’administration d’érythropoïétine peut améliorer l’hémostase.
  • Environ 2/3 des patients urémiques améliorent ou corrigent les anomalies du temps de saignement par la DDAVP (Minirin®).
  • L’admistration d’estrogène améliore le temps de saignement chez environ 80 % des patients. La réponse est plus longue à se manifester mais persiste pendant deux semaines environ avec un pic à 6 jours.