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Traitement de suppléance de l’IRC - Transplantation rénale

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Mise à jour le : 2 septembre 2008, par Thierry Hannedouche
 
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Objectifs :

  • Connaître et savoir prévenir les facteurs de risque et les causes de l’insuffisance rénale chronique
  • Savoir définir, dépister et quantifier l’insuffisance rénale chronique
  • Connaître les principales manifestations de l’insuffisance rénale chronique et ses facteurs d’aggravation
  • Apprécier l’intérêt de la collaboration avec le néphrologue pour le diagnostic, la surveillance et le traitement de l’insuffisance rénale chronique
  • Planifier et savoir expliquer le traitement de l’insuffisance rénale chronique avant le stade de suppléance
  • Connaître et savoir expliquer les indications et les modalités des traitements de suppléance (indications et abstention...)
  • Savoir dépister et prévenir les complications de l’insuffisance rénale chronique terminale
  • Connaître l’épidémiologie de l’insuffisance rénale chronique et les aspects économiques de sa prise en charge

La transplantation rénale augmente l’espérance de vie des patients en insuffisance rénale terminale et en améliore la qualité de vie.

Les progrès récents de l’immunosuppression et des traitements antiviraux ont permis l’amélioration constante de la survie des reins transplantés avec une médiane de survie d’environ 15 ans pour les reins cadavériques en France (c’est à dire que 50 % des reins transplantés sont encore fonctionnels 15 ans après la greffe).

Une transplantation rénale peut être envisagée chez tout patient en insuffisance rénale chonique, dialysé ou en instance de l’être, qui en exprime la demande et à condition que les risques encourus n’excèdent pas les bénéfices attendus et qu’il existe pas de contre-indication.
L’âge (physiologique) < 65-70 ans est généralement accepté.
Les seules contre-indications réelles sont un cancer récent ou évolutif et certaines affections psychiatriques.

1. Principe général

Le rein transplanté provient d’un donneur vivant apparenté ou plus souvent de donneurs récemment décédés (mort cérébrale).
Le rein est implanté dans la fosse iliaque droite, ou parfois à gauche. L’artère rénale est suturée sur l’artère iliaque externe ou interne et la veine rénale sur la veine iliaque externe, alors que l’uretère est implanté directement dans la paroi vésicale.

Schéma des anastomoses vasculaires et urologiques lors d’une transplantation rénale

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Canulation du rein lors d’une transplantation rénale

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2. Immunosuppression

En transplantation d’organe, les cibles principales du système immunitaire sont les molécules allogène (non soi) du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) exprimé à la surface des cellules du transplant.
Les lymphocytes T jouent un rôle déterminant dans cette réaction allogénique.

En l’absence de traitement immunosuppresseur le rejet est inéluctable. Ce traitement est donc définitif et ne doit être modifié qu’après avis spécialisé.
Si l’immunosuppression inhibe les réponses immunes et réduit le risque de rejet, en revanche elle augmente le risque d’infections et de tumeurs.

Le traitement immunosuppresseur fait généralement appel à un traitement d’induction aux cours de la première semaine (anticorps polyclonaucx type ATG ou monoclonaux type antiRIL2).
Le traitement d’entretien fait généralement appel à des associations variables d’immunosuppresseurs oraux : stéroides, anticalcineurines, antiprolifératifs (azathioprine, mycophénolate)

2.1. Principaux immunosuppresseurs

Les glucocorticoïdes (prednisolone et prednisone) se lient à des récepteurs aux stéroïdes et inhibent la transcription de gènes et la fonction immunologique des cellules T, des macrophages et des neutrophiles.
Les effets secondaires comprennent : infections, ulcère gastrique, ostéoporose, hypertension artérielle, diabète, obésité, troubles de l’humeur, retard de cicatrisation, cataracte et la mise au repos des surrénales pour la production de glucocorticoïdes endogènes.

La ciclosporine (Neoral®) forme un complexe avec la ciclophiline qui inhibe la calcineurine.
La calcineurine normalement déphosphoryle le facteur de transcription NF-AT, lui permettant d’entrer dans le noyau et de promouvoit l’expression de cytokines, en particulier l’interleukine 2 (IL2) nécessaire à l’activation des cellules T.
La ciclosporine inhibe la synthèse d’interleukine 2 et l’activation des cellules T. Les effets secondaires sont nombreux : néphrotoxicité, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypertension, hépatotoxicité, hyperplasie gingivale, hirsutisme.
La néphrotoxicité aiguë est secondaire à une vasoconstriction rénale. La néphrotoxicité chronique est liée à une fibrose interstitielle et à une ischémie glomérulaire.
Les concentrations plasmatiques de ciclosporine doivent être monitorées soigneusement. Tous les médicaments qui induisent l’activité du cytochrome P450 hépatique diminuent la concentration plasmatique de ciclosporine et inversement.

L’azathioprine (Imurel®) est métabolisée en 6 mercatopurine qui inhibe le métabolisme des purines, la synthèse des acides nucléiques et la prolifération cellulaire en particulier des lymphocytes et des neutrophiles.
Les effets secondaires incluent : pancréatite, hypoplasie médullaire avec neutropénie et parfois anémie mégaloblastique et thrombopénie. L’allopurinol (Zyloric®) peut être responsable d’intoxication à la 6 mercatopurine en inhibant la xanthine-oxydase, l’enzyme qui dégrade cette dernière.

Le mycophénolate (Cellcept®) inhibe l’inosine-monophosphate-deshydrogénase (IMP), une enzyme nécessaire à la synthèse des acides nucléiques.
De façon similaire à l’azathioprine, le mycophénolate inhibe la fonction cellulaire B et T.
Les effets secondaires sont l’oesophagite, la gastrite et des diarrhées mais relativement moins d’hypoplasie médullaire.

Le tacrolimus (Prograf®) et la rapamicine (Rapamune®) se lient à des immunophilines comme la ciclophiline.
Le tacrolimus a un effet similaire à celui de la ciclosporine et est également responsable de néphrotoxicité et d’hypertension.
La rapamycine inhibe la voie de signalisation du récepteur de l’interleukine 2 et bloque la progression des cellules T dans le cycle cellulaire et inhibe les cellules B.

Les anticorps polyclonaux (sérum anti-lymphocytaire, thymoglobuline) dirigés contre les leucocytes humains peuvent être utilisés pour renforcer l’immunosuppression immédiatement après la transplantation.
Les anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules de surface des cytokines ont un rôle similaire (anti-récepteur de l’IL2).


Schéma des modes d’action cellulaire des principaux immunosuppresseurs

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Idéalement l’immunosuppression devrait être spécifique et inhiber uniquement la réponse immune dirigée contre l’organe transplanté sans modifier les autres réponses, notamment de défense vis-à-vis des agents infectieux ou des tumeurs.
Ce n’est pas encore le cas actuellement mais dans l’avenir, il sera peut-être possible d’obtenir une véritable tolérance spécifique de l’organe transplanté.
En attendant les progrès proviennent essentiellement de l’individualisation de l’immunosuppression.

3. Complications de la transplantation

3.1. Complications précoces (< 1 an) :

Une reprise différée de fonction rénale peut indiquer un rejet aigu, une toxicité de la ciclosporine ou encore une nécrose tubulaire aiguë provoquée par l’ischémie avant la revascularisation du rein.
La biopsie de l’organe transplanté permet habituellement de distinguer ces diagnostics.

Une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle liée à l’hypovolémie ou un obstacle vasculaire ou urinaire peut également survenir.

Le rejet vasculaire aigu est une situation immédiate et grave liée à des anticorps circulants.
L’intensification de l’immunosuppression et des échanges plasmatiques sont utilisés pour soustraire les anticorps circulants.

Le rejet aigu cellulaire survient chez 10 à 20 % des patients et peut être corrigé par les glucocorticoïdes à fortes doses ou des anticorps anti-cellules T.

Les infections à cytomégalovirus peuvent être responsables de fièvre, de rétinopathie, d’hépatite, de colite, de pneumopathie et de thrombocytopénie. Le traitement fait appel au ganciclovir ou au valacyclovir.

Les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation sont des lymphomes causés par le virus Epstein Barr.
Ils peuvent dans certains cas répondre à la diminution ou l’arrêt de l’immunosuppression.

3.2. Complications chroniques de la transplantation

La perte de fonction rénale encore appelée "rejet chronique" ou "dysfonction chronique d’allogreffe" est la conséquence de mécanismes à la fois immunologiques et non immunologiques.
Les facteurs contributifs sont nombreux et associent diversement le rejet immunogique, la néphrotoxicité de la ciclosporine, l’hypertension artérielle et autres facteurs hémodynamiques, la récidive de la maladie initiale (notamment glomérulosclérose segmentaire et focale, glomérulonéphrite membrano-proliférative et néphropathie à IgA).

L’hypertension artérielle peut être la conséquence du traitement glucocorticoïde, de la ciclosporine, de l’hypersécrétion persistante de rénine par les reins natifs ou d’une sténose de l’artère rénale du transplant.
Les dyslipidémies, hypercholestérolémies et hypertriglycéridémies, sont fréquentes avec le traitement par stéroïdes, la ciclosporine ou la rapamycine.

Les glucocorticoïdes sont responsables d’une ostéoporose généralisée et parfois d’une ostéonécrose des têtes fémorales.

L’hyperparathyroïdie persistante peut être responsable parfois d’une hypercalcémie et plus souvent d’une hypophosphatémie par phosphaturie inadaptée nécessitant des suppléments en phosphate

Les cancers cutanés sont une complication tardive fréquente dont l’incidence est fortement augmentée par l’exposition au soleil.

La réactivation d’un virus de l’hépatite B ou C chez des malades préalablement infectés peut évoluer vers l’hépatite chonique, la cirrhose ou l’hépatocarcinome.