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Pharmacocinétique des médicaments au cours de l’insuffisance rénale

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Mise à jour le : 19 août 2008, par Thierry Hannedouche
 
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Objectifs :

- Connaître les principaux médicaments néphrotoxiques et les mécanismes de leur néphrotoxicité

- Savoir diagnostiquer une atteinte rénale d’origine médicamenteuse

- Argumenter les principes du traitement préventif des atteintes rénales médicamenteuses

- Connaître les effets secondaires rénaux des IEC, ARA2, AINS, PCI

- Savoir prescrire les AINS, les IEC

De nombreux médicaments sont éliminés par les reins et peuvent s’accumuler jusqu’à des concentrations toxiques en cas d’insuffisance rénale.

1. Généralités sur la pharmacocinétique des médicaments.

Sauf lorsqu’un médicament est injecté par voie intraveineuse, il doit être absorbé à partir de son site d’administration habituellement l’intestin, la peau ou le muscle vers le sang et voyager jusqu’à son site d’action.

La plupart des médicaments administrés oralement sont absorbés par l’intestin. Certains médicaments subissent un métabolisme dit de premier passage au cours duquel ils sont métabolisés ou inactivés dans le foie ou plus rarement dans l’intestin ou le poumon avant d’atteindre la circulation systémique.

Une fois absorbé un médicament s’équilibre en se répartissant dans l’ensemble de son volume de distribution qui peut comporter seulement certains tissus spécifiques. Les protéines plasmatiques peuvent lier de nombreux médicaments ainsi l’albumine lie les médicaments acides alors que les glycoprotéines alpha 1 acides se lient aux médicaments basiques. Les médicaments liés fortement aux protéines plasmatiques ont tendance à rester dans la circulation. Si la liaison protéique est faible, la distribution dépend surtout de la solubilité lipidique. Les médicaments très hydrosolubles restent dans le compartiment extracellulaire alors que les médicaments solubles dans les lipides peuvent entrer dans les cellules et peuvent même se concentrer dans le tissu adipeux.

Les médicaments peuvent être métabolisés, en particulier dans le foie et l’activité des métabolites peut être différente de celle de la molécule mère. Les réactions de phase 1 sont responsables d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse des médicaments et sont le fait des fonctions oxydasiques du cytochrome P450. Les interactions de phase 2 ajoutent des radicaux glycuronides ou sulfates aux produits de phase 1 pour augmenter leur solubilité à l’eau. Ces métabolites peuvent alors être excrétés du foie dans la bile ou par le rein.

2. Elimination rénale des médicaments

2.1 Filtration :

Les médicaments liés aux protéines plasmatiques ne sont pas filtrés puisque les protéines restent dans la circulation capillaire glomérulaire. La filtration des médicaments qui ne sont pas liés aux protéines dépend de leur taille et de leur charge.

2.2 Sécrétion tubulaire :

Les transporteurs d’anions et de cations organiques dans le tube proximal peuvent transporter des médicaments et sont saturables. La réabsorption tubulaire des médicaments est de peu d’importance. Par contre la sécrétion tubulaire peut contribuer de façon importante à l’élimination rénale rénale de médicaments.

Les anions sont cotransportés avec le sodium à travers la membrane baso-latérale. Ce processus est énergétisé par le gradient de sodium établi par la Na-K-ATPase. Les anions circulent ensuite le long de leur gradient de concentration et entrent dans la lumière tubulaire en échange d’un autre anion, comme du chlore.

Les cations sont transportés à travers la membrane apicale. Ceci stimule l’entrée baso-latérale d’un cation le long d’un gradient de concentration probablement par un transporteur passif.
Le transport de cations est énergétisé à la fois par le gradient de sodium et de protons de part et d’autre de la membrane apicale.

Les médicaments cationiques ne s’accumulent pas dans les cellules tubulaires parce qu’ils sont rapidement transportés à l’extérieur de la cellule au niveau de la membrane apicale. Cependant les médicaments anioniques peuvent s’accumuler jusqu’à des concentrations toxiques parce qu’ils sont transportés dans la cellule au niveau de la membrane baso-latérale. Le probénecid inhibe l’excrétion de pénicilline par un transporteur anionique et a été utilisé autrefois pour augmenter les concentrations de pénicilline dans le plasma.

2.3 Diffusion passive :

Les médicaments liposolubles diffusent à travers les membranes cellulaires et les cellules tubulaires. Au fur et à mesure que l’urine se concentre le long du néphron, la concentration urinaire en médicaments augmente et les médicaments liposolubles tendent à rétrodiffuser dans le sang.

Les médicaments hydrosolubles ne peuvent traverser les membranes cellulaires et restent ainsi dans l’urine, ils sont donc éliminés de façon plus efficace par les reins.

2.4 Effets du pH urinaire

Le pH de l’urine affecte la charge protonique des acides ou des bases organiques. La charge favorise la solubilité à l’eau et donc l’excrétion rénale.

3. Prescriptions des médicaments éliminés par le rein

L’excrétion rénale des médicaments se fait selon une cinétique de premier ordre. Cela signifie que la vitesse d’élimination du médicament est proportionnelle à la concentration plasmatique du médicament.
Après une dose unique, la concentration plasmatique augmente avec un pic et diminue par la suite. La demi-vie (T1/2) est le temps nécessaire à une diminution de moitié de la concentration-pic (Tmax).
En administration répétée, il faut environ 4 demi-vies pour obtenir un état stable. L’administration d’une dose équivalente à la quantité de médicament dans l’organisme à l’état stable augmente ce délai. Une dose de maintenance équivalant à la moitié de la dose de charge peut alors être administrée toutes les demi-vies.

Le volume de distribution d’un médicament est calculée en divisant la quantité de médicaments administrée par sa concentration plasmatique. C’est le volume virtuel de plasma dans lequel le médicament doit s’équilibrer pour produire la concentration plasmatique mesurée. Les concentrations à l’équillibre sont augmentées par une augmentation de la demi-vie, une réduction du volume de distribution, une dose plus forte, une dose plus fréquente et une augmentation de l’absorption du médicament.

Synthèse des méifications cinétiques au cours de l’insuffisance rénale chronique

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3.1 Prescriptions en cas d’insuffisance rénale.

L’insuffisance rénale réduit la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire des médicaments. Cela affecte habituellement la posologie des médicaments lorsque l’élimination rénale est moins de 50 % de l’élimination totale. Pour éviter la toxicité, on peut soit réduire la, soit augmenter l’intervalle entre les doses. Pour les médicaments à faible marge thérapeutique (écart faible entre la concentration thérapeutique et la concentration toxique), la concentration plasmatique du médicament doit être contrôlée.

La plupart des hormones polypeptidiques, notamment l’insuline et l’hormone parathyroïdienne sont métabolisées par le rein et leur clairance est réduite en cas d’insuffisance rénale.

Dans l’insuffisance rénale chronique, la liaison protéique des médicaments acides (par exemple la phénytoïne ou la théophilline) est réduite parce que les toxines urémiques sont en compétition pour les sites de liaison des médicaments sur l’albumine. En revanche, la liaison protéique des médicaments basiques est augmentée chez les patients urémiques parce que les concentrations de glycoprotéines acides alpha 1 sont élevées.

3.2. Dialyse

Les médicaments hydrosolubles sont mieux éliminés par dialyse que les médicaments liposolubles. Les médicaments fortement liés aux protéines sont peu épurés. Un médicament, comme la dixogine, qui a une faible concentration plasmatique et un très grand volume de distribution est ainsi faiblement épuré.

Si un médicament est fortement éliminé par la dialyse, il est habituel de donner une dose supplémentaire après chaque séance de dialyse. Les membranes synthétiques de haute perméabilité permettent d’épurer ou de soustraire des molécules de plus grande taille car la taille des pores des membranes est plus importante qu’avec des membranes cellulosiques. La dialyse péritonéale est par contre relativement inefficace pour l’élimination des médicaments.