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Complications immunologiques en dialyse

Mise à jour le : 1er mai 2008, par NK Man, Paul Jungers
 
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Les infections constituent toujours une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients hémodialysés. Elles sont la conséquence de l’état de déficit immunitaire provoqué par l’urémie.

1. Dysrégulation du système immunitaire

Les infections constituent toujours une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients hémodialysés. Elles sont la conséquence de l’état de déficit immunitaire provoqué par l’urémie. Outre la susceptibilité accrue aux infections bactériennes, on observe chez les patients urémiques une durée anormalement prolongée des allogreffes de peau, une incidence élevée de tumeurs malignes, une anergie cutanée du type de l’hypersensibilité retardée et une réponse déficiente aux antigènes dépendant des cellules T tels que les virus de l’influenza et de l’hépatite B.
Au cours des dernières années, s’est imposée la notion que l’état d’immunodéficience coexiste avec un état d’immunoactivation dû à la préactivation de la plupart des cellules immunocompétentes (tableau 9-I).
Cette double anomalie du système immunitaire se manifeste dès le stade débutant de l’insuffisance rénale. Elle se majore au fur et mesure de la progression de l’insuffisance rénale et, bien loin d’être corrigée par la dialyse, elle s’accentue encore chez l’hémodialysé du fait que la bioincompatibilité ajoute ses effets à ceux de l’état urémique.

1.1 Immunodéficience

L’atteinte porte sur l’immunité tant humorale que cellulaire. Comme on le voit dans le tableau 9-II, tous les types de cellules immunocompétentes sont atteints.
En dehors d’une lymphopénie modérée, il n’est pas observé de modification significative du rapport CD4/CD8, mais la réponse proliférative aux antigènes et aux mitogènes des lymphocytes T est diminuée ainsi que la production d’interleukine-2 (IL-2) et d’interféron gamma (INF γ), ce qui suggère un déficit de la fonction des cellules T auxiliaires de type 1 (ou cellules Th-1). La réponse des lymphocytes aux anticorps spécifiques est également déficiente, ce fait pouvant résulter de l’altération de leur coopération avec les cellules Th-2. Les monocytes montrent des signes indirects d’altération de leurs propriétés de présentation des antigènes, expliquant la faible réponse des patients urémiques aux vaccins contre le pneumocoque, le virus de l’influenza ou le virus de l’hépatite B.
L’activité phagocytaire et bactéricide des polynucléaires neutrophiles est considérablement diminuée, entraînant une diminution des défenses contre les pathogènes. Enfin, l’activité des cellules tueuses naturelles (NK) est également déprimée, contribuant à l’incidence élevée de tumeurs malignes chez les hémodialysés.
Les facteurs contribuant au déficit immunitaire des patients hémodialysés sont résumés dans le tableau 9-II.

1.2 Immunoactivation

Outre les conséquences de l’état urémique par lui-même, le passage du sang au contact des tubulures et des membranes de dialyse entraîne une activation cellulaire et la libération de fragments activés du complément, tandis que la rétrofiltration d’endotoxines d’origine bactérienne à partir d’un dialysat contaminé provoque une stimulation antigénique persistante.

Une production massive de radicaux oxygénés libres et d’enzymes protéolytiques par les polynucléaires neutrophiles coïncide avec le pic de la neutropénie. Les radicaux oxygénés libres et les oxydants à vie longue tels que les chloramines, en association avec les protéases, favorisent la formation de produits avancés de la glycosylation (Advanced Glycation Endproducts ou AGE), de produits d’oxydation avancés des protéines (Advanced Oxidation Proteins Products ou AOPP) et de la peroxydation des LDL. Ces modifications structurelles des protéines et des apoprotéines favorisent le développement de l’athérosclérose, et les modifications oxydatives de la β2-microglobuline contribuent à la formation des fibrilles amyloïdes.

La production de cytokines pro-inflammatoires, notamment d’IL-1, de ΤΝFα et d’IL-6 par les monocytes activés augmente davantage que celle de leurs inhibiteurs naturels, entraînant ainsi une rupture de l’équilibre entre ces cytokines et leurs inhibiteurs. L’augmentation d’expression et de libération du récepteur soluble de l’IL-2 diminue la biodisponibilité de cette cytokine, participant ainsi la faible réponse des urémiques à la vaccination contre l’hépatite B. Enfin, la production accrue de CD23 soluble par les lymphocytes B stimulés augmente encore l’activation des lymphocytes T.

L’activation des cellules immunocompétentes secondaire à l’urémie, périodiquement exacerbée au cours des séances d’hémodialyse, entraîne un état micro-inflammatoire chronique qui contribue à la survenue de complications tardives de l’hémodialyse, au premier rang desquelles figurent l’arthropathie amyloïde, l’athérosclérose accélérée et la malnutrition.

La présence et le degré de l’état inflammatoire chronique sont reflétés par l’élévation de la concentration plasmatique de la protéine C-réactive (CRP), du fibrinogène et de la thyrocalcitonine. Le dosage du taux circulant de la CRP par méthode ultrasensible (usCRP) fait désormais partie des examens régulièrement pratiqués chez les patients hémodialysés.
Les conséquences cliniques de l’immuno-activation et de l’état inflammatoire chronique sont résumées dans le tableau 9-III.

2. Infections bactériennes

Les infections le plus fréquemment en cause chez les patients hémodialysés sont les infections à staphylocoque doré, ayant le plus souvent pour point de départ l’abord vasculaire, et les infections à Escherichia coli provenant principalement de l’appareil génito-urinaire ou du tractus digestif, ainsi que les infections respiratoires.

Il est à noter que la survenue d’infections à germes opportunistes est rare chez les patients hémodialysés. En effet, les infections qui surviennent électivement chez eux sont le plus souvent dues à des micro-organismes contre lesquels les mécanismes de défense impliquent principalement des phénomènes de phagocytose. D’autre part, le degré d’immunodéficience observé chez eux est beaucoup moins profond que chez les sujets infectés par le VIH ou traités par les immunosuppresseurs.

Les facteurs favorisant la survenue d’infections bactériennes ou virales chez l’hémodialysé sont représentés sur la figure 9-1.

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2.1 Infections staphylococciques

Les infections systémiques en relation avec l’infection de l’abord vasculaire sont pratiquement toujours dues au staphylocoque (S. aureus ou S. epidermidis). La bactériémie qui en résulte comporte le risque de localisations micro-emboliques septiques pouvant entraîner une endocardite, des embolies pulmonaires infectées, des abcès cérébraux ou spléniques, une ostéomyélite ou une arthrite septique.

L’utilisation d’un vaccin conjugué contre les polysaccharides capsulaires du staphylocoque doré a permis d’obtenir une immunisation partielle pendant près d’un an contre ce germe, réduisant sensiblement l’incidence des bactériemies à staphylocoque doré chez les hémodialysés.

Les patients hémodialysés ont une fréquence élevée de portage permanent du staphylocoque doré dans les cavités nasales et sur la peau. L’application de mupirocine (Bactroban®) une fois par semaine dans chaque narine a été proposée pour prévenir ce portage.

2.2 Infections à germes Gram-négatif

Tandis que la fréquence des bactériémies à staphylocoque doré tend diminuer avec le temps, du fait de l’attention accrue portée à la protection de l’abord vasculaire, l’incidence des bactériémies à Escherichia coli reste toujours élevée. Ces bactériémies à germes Gram-négatif proviennent habituellement du tractus digestif ou de l’appareil génito-urinaire.

Le risque d’infection urinaire est majoré chez les patients dialysés, du fait du faible volume de la diurèse résiduelle. Une fréquence particulièrement élevée d’infections urinaires est observée chez les patients atteints de maladie polykystique. L’échographie et la tomodensitométrie sont utiles pour identifier les kystes infectés, tandis que la scintigraphie isotopique aux leucocytes marqués paraît moins fidèle. Une infection germes Gram-négatif peut également compliquer une diverticulose colique ou des kystes hépatiques chez ces patients.

En raison de la faible diffusion des antibiotiques dans les kystes, le traitement antibactérien doit être particulièrement prolongé et une ablation du rein infecté est parfois nécessaire, en particulier lorsqu’une transplantation rénale ultérieure est envisagée.

2.3 Infections à germes rares

Des infections septicémiques sévères par Listeria monocytogenes ou Yersinia enterolytica ont été rapportées chez des patients dialysés ayant une surcharge en fer, tandis qu’une mycose sévère (mucormycose) peut compliquer un traitement par la déféroxamine, qui agit comme sidérophore pour les souches de Rhizopus.

En fait, les infections à mycobactéries sont les plus importantes à prendre en compte. En effet, la tuberculose est une complication fréquente chez les patients hémodialysés, tout particulièrement dans les pays en développement. Des mycobactéries non tuberculeuses ont également été incriminées.

La tuberculose est dix fois plus fréquente chez les patients hémodialysés que dans la population générale. Dans la plupart des cas, elle tient à la réactivation d’un foyer ancien, le plus souvent de siège extrapulmonaire. La symptomatologie clinique est atypique et fréquemment pauvre, se limitant volontiers à l’apparition d’une fièvre prolongée, d’une anorexie et d’une perte de poids.

Les infections, notamment la tuberculose, se révèlent fréquemment par un état fébrile prolongé. Les principales causes de fièvre au long cours chez un patient hémodialysé, outre la tuberculose qui est l’hypothèse qu’il convient toujours d’évoquer en premier lieu, sont indiquées dans le tableau 9-IV.

3. Infections virales

Dès ses débuts, l’hémodialyse a été reconnue comme un environnement à haut risque pour la transmission des virus de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC). Heureusement, des progrès thérapeutiques récents ont permis l’éradication progressive de ces infections, spécialement à redouter chez les patients candidats à une transplantation rénale ultérieure.

3.1 Hépatite B

A la différence des sujets à fonction rénale normale, l’hépatite B est pratiquement toujours asymptomatique chez les urémiques, si bien qu’elle ne peut être décelée que par la surveillance biologique. En raison de leur incapacité à produire des anticorps à titre neutralisant contre l’antigène de surface du virus (AgHBs), ces patients, une fois infectés, restent souvent porteurs chroniques de l’antigène avec une réplication virale persistante, constituant ainsi des réservoirs de virus susceptibles de transmettre l’infection aux autres patients et au personnel soignant. De ce fait, les patients positifs pour l’AgHBs doivent être dialysés avec des précautions d’asepsie strictes et une désinfection soigneuse de tout l’appareillage après chaque dialyse.

L’immunisation active contre l’hépatite B à l’aide des vaccins recombinants a considérablement diminué l’incidence de survenue d’infections à VHB tant chez les patients que chez le personnel des centres de dialyse. Toutefois, en raison de leur réponse le plus souvent déficiente, les patients urémiques nécessitent des protocoles de vaccination renforcés.

On peut utiliser soit des injections supplémentaires, soit des doses plus élevées d’antigène, soit ces deux mesures la fois, jusqu’ l’obtention d’un taux protecteur d’anticorps anti-HBs. Le protocole habituel, chez les urémiques aussi bien prédialysés que dialysés, comporte quatre injections de vaccin (Engérix® ou Genévac®) à 0, 1, 2, et 4 mois, suivies si besoin d’injections supplémentaires à 2 ou 3 mois d’intervalle jusqu’à l’obtention d’un titre d’anticorps supérieur à 50 mUI/ml. Des doses doubles sont parfois nécessaires en cas de non-réponse, en particulier chez les sujets âgés. L’injection de rappel à un an contribue à augmenter le taux des anticorps, prolongeant ainsi la durée de la protection. Des titrages du taux des anticorps anti-HBs doivent être effectués à intervalles réguliers pour définir la date des rappels ultérieurs. Les patients ayant une réponse nulle en dépit d’injections réitérées peuvent être protégés par des injections d’immunoglobulines spécifiques anti-HBs à intervalles de 6 8 semaines.

Il est souhaitable de commencer la vaccination longtemps l’avance par rapport la date prévisible du début de l’hémodialyse, par exemple dès que la créatininémie atteint 300 µmol/L, chaque fois que cela est possible.
Une revaccination immédiate est recommandée après transplantation rénale, car le traitement immunosuppresseur inhiberait ensuite la production d’anticorps.

3.2 Hépatite C

Jusqu’à un passé récent, l’hépatite dite non A-non B, actuellement identifiée comme due au VHC, était très fréquente dans les unités de dialyse, en raison de sa transmission par voie sanguine. Depuis 1990, grâce à la généralisation de la détection sérologique du VHC dans le sang des donneurs, la transmission sanguine a été éliminée. Parallèlement, le traitement de l’anémie par l’érythropoïétine recombinante a considérablement diminué le besoin de transfusion chez les hémodialysés. Il en résulte que l’incidence des infections à VHC est devenue aujourd’hui très faible, en dépit de quelques cas de contamination nosocomiale, car la transmission du VHC d’un patient à un autre ou au personnel soignant est beaucoup plus rare que pour le VHB.

Toutefois, de nombreux patients dont le traitement par hémodialyse avait débuté avant 1990 sont porteurs d’une sérologie positive pour le VHC, certains ayant développé une hépatite chronique. Chez ces patients, l’indication d’un traitement antiviral par l’interféron alpha est guidée par l’intensité de la réplication virale et par le degré des lésions hépatiques identifiées par biopsie hépatique, cette dernière étant effectuée de préférence par voie transjugulaire.
Ce traitement doit être entrepris avant toute transplantation rénale, car l’interféron alpha pourrait provoquer un rejet du greffon.

L’interféron recombinant alpha-2a (Roféron®) ou alpha 2b (IntronA®, Viraféron®) est utilisé à la dose initiale de 3 millions d’unités par voie sous-cutanée à la fin de chaque séance de d’hémodialyse, cette dose étant réduite de moitié en cas d’intolérance ou d’effets secondaires sévères (cardiaques ou neurologiques), qui obligent souvent à l’arrêt du traitement. La durée optimale du traitement est de 12 mois pour espérer une éradication de la virémie évaluée par PCR. La persistance d’une virémie au terme de 2 mois de traitement est quasi-constamment associée à un échec à distance, si bien qu’en ce cas l’arrêt du traitement est justifié.

Compte tenu de sa mauvaise tolérance chez l’hémodialysé, le traitement par interféron alfa apparaît indiqué surtout chez les patients en attente de transplantation, ou ayant une hépatopathie sévère.

Aucun vaccin contre le virus de l’hépatite C n’étant actuellement disponible, la prévention de l’infection à VHC repose sur le strict respect des précautions générales contre les infections virales à transmission sanguine, telles qu’elles sont rappelées dans le tableau 9-V. Ces précautions sont également utiles pour prévenir la transmission nosocomiale (c’est-à-dire de patient à patient) d’autres virus tels que le VHB et le virus de l’immunodéficience humaine ou VIH, bien que l’hémodialyse ne se soit pas révélée favoriser la transmission de ce dernier virus.

3.3 Infection à VIH

Du fait de l’augmentation de fréquence de l’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le problème de la prise en charge en hémodialyse de patients VIH-positifs se pose de plus en plus souvent.

Dans près d’un tiers des cas, l’infection à VIH est la cause de la néphropathie, tandis que dans les autres cas la contamination par le le VIH est indépendante de la néphropathie. La prévalence actuelle des patients VIH-positifs est estimée, en France, à environ 0,6% de la population dialysée, dont environ 1/3 au stade de SIDA, les autres étant asymptomatiques. Au prix d’une adaptation stricte de leur posologie, les traitements antiviraux en plurithérapie permettent aujourd’hui une amélioration sensible de la survie des patients, au point que la perspective d’une transplantation rénale est de plus en plus souvent envisagée chez ces patients, lorsque la charge virale est indétectable et le taux de CD4 > 200 cellules/mm3 sous trithérapie.

Les patients VIH-positifs sont traités presque exclusivement en centre hospitalier, l’hémodialyse étant la technique le plus souvent choisie. Des précautions strictes d’asepsie sont indispensables pour protéger le personnel soignant du risque de contamination accidentelle par piqûres ou projections de sang, et éviter toute transmission nosocomiale.