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Progression des néphropathies : Aspects physiopathologiques

Mise à jour le : 1er mai 2008, par Thierry Hannedouche, Thierry Krummel
 
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Les mécanismes sous-tendant la progression des maladies rénales sont très variés selon la maladie rénale initiale. Par exemple, les mécanismes de progression ne sont pas identiques selon que la maladie rénale sous-jacente est une polykystose rénale, une néphropathie vasculaire secondaire à l‘hypertension ou à l’athérome ou enfin une glomérulonéphrite protéinurique.

Cependant, la plupart des patients avec une insuffisance rénale progressent inexorablement vers l’insuffisance rénale terminale, le point de non-retour étant situé à une filtration glomérulaire aux alentours de 30 mL/min.

Cette progression de l’insuffisance rénale intervient quelle que soit la nature de la maladie rénale initiale et se poursuit même lorsque l’agression initiale est interrompue. Les mécanismes physiopathologiques responsables de la progression sont mis en jeu par la réduction du nombre de néphrons fonctionnels (“réduction néphronique”) et font intervenir des voies ou mécanismes communs [1], responsables de modifications fonctionnelles et morphologiques des structures rénales saines restantes, initialement adaptatives, mais secondairement délétères, avec la constitution de lésions glomérulaires non spécifiques appelée “glomérulosclérose” associée à une fibrose interstitielle extensive et évoluant vers la destruction progressive du parenchyme rénal et l’insuffisance rénale terminale [2].

Ce sont ces mécanismes relativement bien élucidés dans le cadre de la réduction néphronique ou des glomérulonéphrites expérimentales qui seront détaillés dans cet article.

1. Rôle des phénomènes hémodynamiques

La réduction expérimentale de masse rénale chez le rat a permis de clarifier la physiopathologie de l’adaptation rénale à la perte néphronique [3] (figure 1).

-Figure 1
Effets de la réduction néphronique expérimentale des 5/6e (en rouge) par rapport à des animaux témoins (en bleu) sur les paramètres de l’hémodynamique glomérulaire, le volume glomérulaire et la densité podocytaire, la protéinurie et les index de sclérose glomérulaire

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Légendes : % SS : index de sclérose glomérulaire (en pourcentage) ; ∆P : gradient de pression capillaire glomérulaire ; QA : débit plasmatique capillaire glomérulaire ; DFGi : débit de filtration par glomérule individuel ; Nv : densité podocytaire (par unité de surface) ; Ualb : excrétion urinaire d’albumine ; Vg : volume glomérulaire.
Kf nL/s.mmHg : coefficient d’ultrafiltration (en nl/sec.•mmHg)
NEpC : nombre de cellules épithéliales par glomérule

Après l’ablation d’une masse critique fonctionnelle rénale (les 3/4 des reins), les néphrons intacts restants développent une hypertrophie compensatrice, glomérulaire et tubulaire proximale, avec diminution de la résistance artériolaire et augmentation du débit plasmatique capillaire glomérulaire.
Comme la résistance de l’artériole afférente (préglomérulaire) diminue davantage que la résistance efférente (post-glomérulaire), la pression capillaire glomérulaire augmente et davantage de filtrat est formé dans chaque néphron.
À court terme, ce mécanisme d’adaptation permet donc d’augmenter les capacités de filtration des néphrons restants, minimisant ainsi les conséquences fonctionnelles de la réduction néphronique.

Cependant à long terme cette adaptation s’avère délétère car la vasodilatation afférente favorise la transmission des pressions artérielles dans une structure capillaire.
Le capillaire glomérulaire a normalement des caractéristiques fonctionnelles spécifiques, avec en particulier une pression pulsée élevée d’environ 20 mmHg, pour une pression moyenne de l’ordre de 50 mmHg (valeur 5 fois supérieure à celle de toute autre structure capillaire de l’organisme).

L’association d’une augmentation de la pression capillaire glomérulaire pulsée et d’une hypertrophie capillaire glomérulaire (selon la loi de Laplace, la tension pariétale est le produit du rayon par la pression) est responsable d’un étirement (“stretch”) pariétal pulsé qui joue un rôle déterminant dans l’accumulation de matériel amorphe “hyalin”, traduisant l’exsudation de grosses protéines plasmatiques (fibrine, IgM, complément). Cet étirement pariétal mécanique appliqué aux cellules mésangiales et podocytaires stimule directement le système rénine-angiotensine, l’afflux de macrophages dans le mésangium, la libération de TGFß (Transforming Growth Factor ß) dans le microenvironnement glomérulaire, aboutissant à la transdifférenciation myofibroblastique des cellules mésangiales, à l’induction de la fibrogenèse et à l’apparition des lésions de glomérulosclérose, d’abord focales et segmentaires, puis diffuses [4].

Le rôle capital du stretch pulsatile dans la genèse de la protéinurie et de la fibrose peut être mis en évidence par des études expérimentales au cours desquelles la réduction du stretch pulsatile par un inhibiteur de l’enzyme de conversion réduit l’expression des gènes codant pour les molécules profibrosantes.

L’hypertrophie capillaire glomérulaire est responsable parallèlement d’une diminution de la densité des podocytes (“raréfaction podocytaire”).
Ces cellules à faible capacité de division sont situées sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire [4]. Les podocytes émettent des pseudopodes (“pédicelles”) dont les interdigitations s’entrecroisent pour recouvrir presque complètement la membrane basale du capillaire glomérulaire.
Le diaphragme de fente tendu entre les pédicelles adjacents représente la principale barrière à la filtration des macromolécules. Les podocytes dotés d’un cytosquelette contractile riche en actine jouent de plus un rôle essentiel dans le maintien de l’architecture tridimensionnelle du floculus glomérulaire.
La raréfaction podocytaire engendre d’une part une fusion-effacement des pédicelles responsable de la diminution du coefficient d’ultrafiltration et donc de la filtration glomérulaire et, d’autre part, des dilatations microanévrysmales des anses capillaires [5].
Parallèlement, l’élargissement pulsatile des fentes de filtration entre 2 pédicelles lors de chaque systole altère la fonction de restriction (“hindrance”) de la barrière glomérulaire au passage des macromolécules, se traduisant par une augmentation marquée de l’ultrafiltration des protéines circulantes dans la chambre urinaire.

Chaque rein comporte en moyenne 1 million de néphrons, l’unité fonctionnelle élémentaire contenant un glomérule. Cependant la variabilité interindividuelle et interethnique est importante (300 000 à 1,2 million par rein).
Les sujets d’origine africaine par exemple ont moins de néphrons et des glomérules de plus grande taille, d’autres individus ont des mutations avec perte de fonction sur les protéines constituant la barrière glomérulaire.
Ces individus ne possèdent pas les mêmes capacités d’adaptation en cas d’agression néphronique (perte de néphrons, hyperglycémie, hypertension artérielle, etc.), ce qui pourrait expliquer, au moins en partie, la susceptibilité génétique aux affections rénales et à la progression.

Globalement les processus décrits ci-dessus aboutissent au collapsus segmentaire du glomérule et à la glomérulosclérose dont la traduction clinique est la protéinurie et l’insuffisance rénale progressive. De plus cette séquence de processus engendre un phénomène d’auto-aggravation : la perte de nouveaux néphrons fonctionnels aggrave l’hypertrophie et l’hypertension dans les glomérules restants et y augmente le risque de transformation glomérulosclérotique.
Il est important de rappeler que le développement de ces lésions de glomérulosclérose est indépendant de l’activité de la maladie rénale sous-jacente.

2. Connexion protéinurie-endocytose proximale-fibrose interstitielle

Le rôle de la protéinurie d’origine glomérulaire dans la genèse des lésions tubulo-interstitielles d’aval est maintenant bien établi, expliquant le lien physiopathologique entre ces 2 compartiments [2, 6].

L’analyse de biopsies rénales de rats avec une néphrose induite par la doxorubicine ou une protéinurie liée à l’âge montre l’accumulation des protéines filtrées dans le cytoplasme des cellules tubulaires proximales, associée à une réaction inflammatoire interstitielle, une fibrose tubulo-interstitielle et des lésions glomérulosclérotiques.
Plusieurs autres études expérimentales (au cours du diabète induit par la streptozotocine, chez le rat Biobreeding/Worchester (BB/w), chez le rat obèse Zucker avec une néphropathie spontanée et au cours de la néphrite passive de Heymann) ont révélé un lien étroit entre les anomalies de la perméabilité de la barrière capillaire glomérulaire aux protéines et la survenue ultérieure de lésions structurelles rénales.
Le rein normal est capable de réabsorber et de dégrader jusqu’à 2 g de protéines filtrées par le glomérule. La réabsorption est un processus d’endocytose clathrine-dépendante médiée par l’intermédiaire du complexe apical mégaline-cubuline.

L’augmentation de la perméabilité glomérulaire aux macromolécules permet le passage dans la chambre urinaire glomérulaire puis en regard du tube proximal, de protéines variées en quantité massive : albumine, immunoglobulines, complexe fer-transferrine, fractions actives du complément, des facteurs de croissance, diverses cytokines et des LDL (Low Density Lipoproteins) oxydées [2, 6].

Ces protéines sont en grande partie réabsorbées par ce processus non régulé d’endocytose mais, en raison de leur abondance, elles vont s’accumuler au niveau des lysosomes des cellules tubulaires proximales.
Les études in vivo ont montré que les cellules tubulaires proximales peuvent modifier leur phénotype en réponse à une surcharge en protéines [6-8].
Normalement l’albumine agit comme antioxydant mais l’abuminurie transporte des substances réactives comme des lipopolysaccharides, des acides gras libres, des prostaglandines, des métaux lourds et des hormones stéroïdiennes. La réabsorption de complexes fer-transferrine stimule la production de radicaux libres réactifs.
Sont également réabsorbées des substances chémotactiques liées à des lipides et des facteurs de croissance comme l’Insulin Growth factor 1 (IGF-1), le TGFß et l’Hepatocyte Growth Factor (HGF), ces facteurs circulant généralement liés à des protéines [6].
Ces constatations expliquent pourquoi les protéinuries hautement sélectives, c’est-à-dire composées quasi exclusivement d’albumine (lésions glomérulaires minimes) donnent peu de lésions tubulo-interstitielles même en cas d’albuminurie très abondante.
En revanche, les protéinuries non spécifiques composées de protéines de gros poids moléculaire sont davantage susceptibles de provoquer la filtration excessive de cytokines et de facteurs de croissance, leur réabsorption tubulaire proximale et un effet néphritogène.

3. Activation locale des médiateurs inflammatoires et lésions tubulo-interstitielles provoquées par la réabsorption tubulaire anormale de protéines

Dans des cellules tubulaires proximales en culture exposées à des concentrations croissantes d’albumine, d’IgG ou de transferrine, le taux de synthèse de l’endothéline (ET-1) augmente de plusieurs fois et de façon dose-dépendante.
De même, l’albumine et la transferrine régulent le gène de MCP-1, la protéine chémo-attractrice des monocytes, un effet qui est abrogé par la lysine, qui inhibe la recapture luminale des protéines, et par l’actinomycine D, un inhibiteur de la transcription des gènes.
Des constatations similaires sont rapportées pour l’activation et l’“up-régulation” par l’albumine de RANTES (Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted), une cytokine immunorégulatrice avec des propriétés chémotactiques pour les monocytes.
L’albumine est également un stimulus puissant pour l’expression de l’interleukine 8 (IL-8) tubulaire, un effet médié par l’intermédiaire du facteur de transcription nucléaire NFKB.

Il est important de signaler que la sécrétion en réponse à une surcharge en protéines des médiateurs ET-1, MCP-1, RANTES, PDGF A-B est polarisée vers le compartiment basolatéral. Un tel profil de sécrétion aboutit in vivo au relargage de ces médiateurs dans l’interstitium et génère un gradient de chémokines au versant basolatéral des cellules tubulaires proximales pour y promouvoir la migration des macrophages et des lymphocytes T, induire la prolifération fibroblastique et finalement augmenter la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire [9].

Parmi les processus sous-jacents aux lésions interstitielles au cours des protéinuries massives, l’activation des protéines complémentaires dans le tubule proximal exerce un effet pro-inflammatoire important.
Une fixation intracellulaire de C3 a été mise en évidence dans les cellules proximales de rats protéinuriques par réduction néphronique et précède l’apparition de l’inflammation.
L’induction du C3 tubulaire au cours d’une surcharge en protéines a été rapportée. La synthèse de C3 pourrait stimuler la migration de cellules T à travers l’épithélium tubulaire.

La réabsorption excessive de protéines par le tube proximal promeut la fibrogenèse en favorisant le relargage de chémoattractants qui à leur tour stimulent le recrutement local de cellules mononucléaires.
L’accumulation interstitielle de cellules inflammatoires aboutit à la transformation de cellules interstitielles en myofibroblastes sous l’influence de médiateurs comme le TGF, le Platelet Derived Growth Factor (PDGF) et d’autres cytokines. De plus, les cellules tubulaires épithéliales proximales interagissent avec les fibroblastes interstitiels avoisinants pour promouvoir la fibrogenèse par le relargage paracrine de molécules profibrosantes, comme le TGF, le PDGF et l’endothéline 1 [8, 9].

La fibrose tubulo-interstitielle est composée principalement de fibronectine, de collagène de type I et III, de tenascine et plus accessoirement d’autres glycoprotéines comme la thrombospondine, SPARC, l’ostéopontine.
Les fibroblastes sont les principaux effecteurs de cette fibrose et sécrètent du collagène de type I, III, IV et V en réponse au TGFß, à l’Epidermal Growth Factor (EGF) et à l’IL-2. Aux phases initiales de la fibrogenèse, le tissu cicatriciel comporte, outre les fibroblastes, des cellules mononuclées et des cellules tubulaires. Lorsque les facteurs de croissance disparaissent, les fibroblastes entrent en apoptose et le tissu fibreux devient acellulaire [6].

L’ensemble de ces mécanismes aboutit à la formation d’une fibrose interstitielle dont l’intensité est directement proportionnelle aux anomalies de perméabilité glomérulaire.
D’une façon générale, ce lien physiopathologique entre les 2 compartiments explique pourquoi l’intensité de la fibrose interstitielle est mieux corrélée avec la filtration glomérulaire et la mauvaise évolution de la fonction rénale, ceci au cours de toutes les formes de néphropathies progressives, même celles dont la cause initiale n’est pas glomérulaire.

4. Les manœuvres qui limitent le trafic intrarénal des protéines ou ses conséquences peuvent-elles prévenir la progression dans les modèles expérimentaux ?

Si l’inflammation interstitielle et la fibrose sont bien la conséquence de la surcharge protéique, la réduction du trafic des protéines ou de leurs conséquences biologiques devraient prévenir ou retarder la progression des maladies rénales. C’est précisément ce qui se passe chez les animaux alimentés par un régime restreint en protides ou traités par les bloqueurs du système rénine-angiotensine.

Chez les rats avec une réduction de masse rénale au cours du diabète expérimental, de la néphrose à l’adriamycine, la réduction de l’apport protidique restaure les propriétés de sélectivité de taille de la barrière glomérulaire et prévient la protéinurie et les lésions rénales.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent aussi réduire la protéinurie et les lésions rénales chez des rats âgés. Dans le diabète expérimental, un traitement à court terme ou à long terme avec un IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion) ou un ARAII (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) corrige l’hypertension glomérulaire, réduit la protéinurie et limite les lésions structurelles rénales. Les IEC peuvent réduire la protéinurie et limiter la progression dans de nombreux modèles de néphropathie progressive comme par exemple la protéinurie spontanée chez le rat mâle MWF/Ztm ou dans la néphrite passive de Heymann, un équivalent expérimental de la glomérulonéphrite extramembraneuse.

Le mécanisme néphroprotecteur des bloqueurs du système rénine-angiotensine, seuls médicaments validés en clinique à l’heure actuelle, est multifactoriel [10, 11].
Ces médicaments réduisent le stretch pulsatile et la pression capillaire pulsée et donc la génération de cytokines profibrosantes. Ils améliorent aussi directement les propriétés intrinsèques de la barrière capillaire glomérulaire en réduisant la taille des pores de grande taille, peu restrictifs au passage des macromolécules [10].

Indépendamment de ses effets hémodynamiques, l’angiotensine II est capable d’augmenter la production du TGFß, d’activer celui-ci et de stimuler le gène de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1).
L’activation du TGFß augmente la synthèse de la matrice extracellulaire alors que la stimulation du PAI-1 diminue la dégradation de cette matrice.
L’ensemble de ces éléments concourt à la fibrogenèse, mécanisme donc indirectement médié ou favorisé par des taux élevés locaux d’angiotensine II.
Inversement, les médicaments bloquant le système rénine-angiotensine semblent capables de faire régresser ou de prévenir ces mécanismes fibrogéniques.
Ces effets bénéfiques peuvent être démontrés dans des modèles à pression artérielle normale au cours desquels le rôle physiopathologique de la réduction de l’hypertension intraglomérulaire est probablement moins important.

Chez les rats avec une réduction de masse rénale ou un diabète induit par la streptozotocine, le blocage du récepteur ET-1 par un antagoniste spécifique peut prévenir les lésions structurelles rénales.

Au cours de la néphrose induite par la puromycine, le traitement par un anticorps neutralisant anti-MCP-1 diminue l’infiltration interstitielle rénale macrophagique.
De même l’accumulation interstitielle de monocytes et de lymphocytes T chez la souris avec une glomérulonéphrite à croissants est effectivement limitée par un antagoniste sélectif du récepteur MetRANTES.
L’intrication complexe des voies physiopathologiques de la progression suggère que les interventions combinées ont un meilleur potentiel d’efficacité.
La combinaison thérapeutique associant un inhibiteur de l’enzyme de conversion et le mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur qui inhibe la prolifération des cellules T et l’expression des molécules d’adhésion, limite la protéinurie et l’accumulation interstitielle de lymphocytes T et de monocytes et diminue les lésions structurelles rénales de façon plus efficace qu’un traitement par IEC isolément [12].

Dans un modèle de néphrite de Heymann avec une protéinurie massive, le blocage combiné de l’angiotensine II et de l’ET-1 s’est avéré plus rénoprotecteur que chacun des médicaments seuls.
Enfin, des arguments expérimentaux indiquent que des anticorps anti-TGF ajoutés à un traitement chronique par inhibiteur de l’enzyme de conversion peuvent normaliser complètement la protéinurie et prévenir les lésions rénales de la néphropathie diabétique [6].

Ainsi, il existe de nombreuses preuves expérimentales que la limitation de l’excrétion protéique et de ses conséquences sur l’activation des cellules tubulaires épithéliales est efficace pour protéger le rein des lésions progressives.

5. La protéinurie, un marqueur de risque de progression et de perte de fonction rénale au cours des néphropathies chez l’homme

La protéinurie est depuis longtemps connue comme étant un marqueur de sévérité des maladies rénales. L’opinion habituelle est que la protéinurie est principalement un marqueur de lésions rénales et que plus les reins sont détruits, plus ils laissent passer l’albumine.

Les données expérimentales ont cependant remis en question cette idée reçue. Tout d’abord, il a été montré par des études de microponction que la protéinurie provient non pas des néphrons dont les glomérules sont détruits mais au contraire provient des glomérules hypertrophiques restants.

D’autre part, comme cela a été discuté dans les sections précédentes, de nombreux éléments indiquent que l’albuminurie et surtout les autres composants de la protéinurie peuvent par eux-mêmes altérer le rein.

Bien qu’une relation de cause à effet entre la protéinurie et la progression de l’insuffisance rénale soit plus difficile à mettre en évidence en clinique, le pouvoir prédictif de la protéinurie ou de l’albuminurie sur la progression a été démontré dans de nombreuses études chez des patients atteints de néphropathies diabétiques ou non diabétiques [13]. Ce risque associé à la protéinurie apparaît de plus être indépendant des autres facteurs de risque bien établis, comme l’hypertension artérielle ou l’hyperglycémie chez le diabétique.
Dans l’étude de Lewis chez 409 patients diabétiques de type 1 avec néphropathie, parmi les paramètres de base la protéinurie était un prédicteur puissant et indépendant de l’évolution rénale [14]. Des constatations analogues ont été retrouvées chez les 840 patients non diabétiques entrés dans l’étude MDRD (Modification of the Diet in Renal Diseases) [15].

Dans l’étude REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathies) chez 274 patients avec des néphropathies glomérulaires chroniques non diabétiques et une protéinurie clinique, la seule variable initiale corrélée significativement avec la diminution de la filtration glomérulaire et la progression vers l’insuffisance rénale terminale était le débit de protéinurie.
Dans cette même étude, la réduction de protéinurie sous IEC était le seul facteur dont les modifications dans le temps prédisaient un ralentissement de la perte de filtration glomérulaire et la progression vers l’insuffisance rénale terminale [16], observation indiquant clairement que la rénoprotection est liée directement à la réduction du trafic protéique.

Les observations plus récentes de l’étude RENAAL ont confirmé ces données et montré que l’albuminurie est le principal et le plus puissant marqueur de la survenue d’événements rénaux chez des patients diabétiques de type 2.
L’effet antiprotéinurique de l’ARAII losartan explique la plus grande part de l’effet rénoprotecteur et ceci de façon indépendante à la seule réduction tensionnelle [17].

De façon très importante, la protéinurie résiduelle sous IEC reste un des facteurs prédominants de l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale, ceci dans l’étude REIN, comme dans l’étude RENAAL.
Ainsi, la réduction de l’albuminurie est associée à une réduction proportionnelle du risque de progression et l’on peut anticiper qu’une réduction supplémentaire de la protéinurie vers zéro serait associée à une protection maximale du rein.

 
 

Références

 Références

1. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory : a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996 ; 49 : 1774-7.

2. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med. 1998 ; 339 : 1448-56.

3. Brenner BM. Nephron adaptation to renal injury or ablation. Am J Physiol 1985 ; 249 : F324-37.

4. Mundel P, Shankland SJ. Podocyte biology and response to injury. J Am Soc Nephrol. 2002 ; 13 : 3005-15.

5. Kriz W, LeHir M. Pathways to nephron loss starting from glomerular diseases—insights from animal models. Kidney Int. 2005 ; 67 : 404-19.

6. Harris RC, Neilson EG. Toward a unified theory or renal progression. Annu Rev Med. 2006 ; 57 : 365-80.

7. Abbate M, Zoja C, Corna D, Capitanio M, Bertani T, Remuzzi G. In progressive nephropathies, overload of tubular cells with filtered proteins translates glomerular permeability dysfunction into cellular signals of interstitial inflammation. J Am Soc Nephrol. 1998 ; 9 : 1213-24.

8. Benigni A, Zoja C, Remuzzi G. The renal toxicity of sustained glomerular protein traffic. Lab Invest. 1995 ; 73 : 461-8.

9. Zoja C, Benigni A, Remuzzi G. Cellular responses to protein overload : Key event in renal disease progression. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004 ; 13 : 31-7.

10. Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990 ; 85 : 541-9.

11. Zatz R, Dunn BR, Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest. 1986 ; 77 : 1925-30.

12. Zatz R, Noronha IL, Fujihara CK. Experimental and clinical rational for use of MMF in nontransplant progressive nephropathies. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 ; 283 : 1167-75.

13. Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N. Chronic renal diseases : Renal protective benefits of renin-angiotensin system inhibition. Ann Intern Med. 2002 ; 136 : 604-15.

14. Breyer JA, Bain RP, Evans JK, Nahman NS Jr, Lewis EJ, Cooper M et al. Predictors of the progression of renal insufficiency in patients with insulin-dependent diabetes and overt diabetic nephropathy. Kidney Int. 1996 ; 50 : 1651-8.

15. Peterson JC, Adler S, Burkart JM, Greene T, Hebert LA, Hunsicker LG et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med. 1995 ; 123 : 754-62.

16. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Matalone M, Pisoni R, Gaspari F et al. Proteinuria predicts end-stage renal failure in non-diabetic chronic nephropathies. Kidney Int. 1997 ; 63 : S54-S57.

17. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Ahang Z, Shahinfar S et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy : Lessons from RENAAL. Kidney Int. 2004 ; 65 : 2309-20.