Navigation : Accueil du site > Insuffisance rénale chronique > Interventions pharmacologiques pour le traitement de l’hypertension chez les (...)

Interventions pharmacologiques pour le traitement de l’hypertension chez les patients avec MRC non dialysés

Mise à jour le : 18 février 2013, par Thierry Hannedouche
 
Print Friendly and PDF

Ce texte est la traduction "verbatim" des recommandations KDIGO 2012 sur "le Mode de vie et traitements pharmacologiques pour abaisser la pression artérielle chez les patients avec MRC non dialysés".

Les KDIGO (Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) sont un organisme international non commercial regroupant des experts de tous les pays et publient régulièrement des recommandations sur la prise en charge clinique des maladies rénales.

INTRODUCTION

Ce chapitre traite du mode de vie et des méthodes pharmacologiques pour diminuer la PA chez les patients avec une MRC non-dialysés (MRC ND).

Ces stratégies étant détaillées dans les recommandations 2004 KDOQI Clinical Practice guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease http://www.kidney.org/professionals... (1), nous nous concentrerons sur les questions qui se sont posées depuis 2004, relatives au contrôle de la PA chez les patients avec une MRC.

Des informations complémentaires pour le clinicien (bien que n’étant pas spécifiques aux patients avec une MRC) se trouvent dans le Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC7) http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines... (9)

STRATEGIES GENERALES

Il est généralement admis que la combinaison d’une modification du mode de vie et d’un traitement médicamenteux, doit être utilisée pour diminuer la PA chez les patients avec une MRC, avec des efforts progressifs en fonction de la sévérité de l’élévation de la PA, des comorbidités et de l’âge du patient.

2.1 Individualiser les cibles de PA et les médicaments, en fonction de l’âge, de la présence de maladies cardiovasculaires et d’autres comorbidités, du risque de progression de la MRC, de la présence ou non de rétinopathie (chez les patients diabétiques avec une MRC) et de la tolérance au traitement. (pas noté)

JUSTIFICATION

Nous reconnaissons qu’une prise de décision au cas par cas est nécessaire concernant les cibles de PA et les médicaments, en tenant compte du rapport bénéfice-risque.
Cependant, cette recommandation n’a pas été notée car il existe peu d’éléments probants dans les essais cliniques randomisés pour guider cette décision.

Le bénéfice potentiel de la baisse tensionnelle est de diminuer le risque de maladies cardiovasculaires et de progression de la MRC.
Pour évaluer le bénéfice potentiel chez un patient donné, le clinicien doit tenir compte d’éléments tels que la vitesse de progression de la MRC, le risque évolutif spécifique de la maladie, la valeur de l’albuminurie et la présence de facteurs de risque cardiovasculaire.
Les effets indésirables potentiels du traitement antihypertenseur sont la baisse de la perfusion cérébrale (donnant des vertiges, une confusion et des chutes) et l’aggravation aiguë de la fonction rénale.
Il est largement reconnu qu’il est difficile d’abaisser la PA chez les patients avec une MRC, particulièrement les patients âgés, les diabétiques et ceux ayant des comorbidités (1,9,30), chez lesquels retrouve fréquemment une rigidité artérielle du fait d’une pression élevée (PA systolique élevée et diastolique basse) (31-36).
La rigidification des artères est associée à un risque augmenté de maladies cardiovasculaires, indépendant des autres facteurs de risque reconnus (37-39).
Avec une pression pulsée élevée, les efforts pour diminuer la PAS chez les patients âgées et ceux ayant une maladie coronarienne, peuvent abaisser la PAD bien en dessous des cibles diastoliques, ce qui est corrélé à une plus grande mortalité/morbidité (40-41).
Une relation en « J » entre la PA obtenue et les événements, a été observée chez les patients âgés et ceux ayant une maladie vasculaire, ce qui suggère probablement une baisse trop marquée de la PA chez ces patients. (40,42,43) Ces points seront discutés dans les chapitres 7 et 8.
Malheureusement, chez les patients avec une MRC, il n’y a pas suffisamment de données probantes disponibles pour que le Groupe de Travail définisse les cibles de PA les plus basses. (voir chapitre 8)

De même, le choix du traitement antihypertenseur doit être adapté à chaque patient.
Par exemple, les IEC et les ARA2 sont potentiellement dangereux en présence d’une maladie rénovasculaire importante ou d’une déplétion volumique, ou en combinaison avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ou des inhibiteurs de la cyclooxygenase-2 (COXIBs) (voir description plus loin dans ce chapitre).
La présence d’une rétinopathie diabétique chez un patient avec une MRC peut aussi influer sur la cible de PA et le choix du médicament, comme décrit dans le chapitre 4.
En s’appuyant sur ces considérations, le Groupe de Travail conclut qu’une bonne pratique clinique consiste à évaluer le bénéfice-risque du traitement antihypertenseur pour chaque patient et adapter le traitement en conséquence.

2.2 Lors de la mise en place d’un traitement antihypertenseur chez un patient avec une MRC, l’interroger sur d’éventuels vertiges orthostatiques et vérifier régulièrement s’il y a une hypotension orthostatique (pas noté).

JUSTIFICATION

Les patients avec une MRC, en particulier les plus âgés (31) et les patients diabétiques avec une neuropathie autonomique, sont sujets à l’hypotension orthostatique, (44-45) qui peut être exacerbée par une déplétion volémique.
De nombreux patients avec une MRC nécessitent une combinaison de médicaments antihypertenseurs comportant des vasodilatateurs, qui peuvent majorer l’hypotension orthostatique.
Ceci peut entraîner des vertiges orthostatiques, diminuer l’adhésion au traitement, et dans des cas extrêmes, des syncopes ou des chutes avec des blessures graves.
De ce fait, il est judicieux de contrôler régulièrement s’il y a des symptômes de vertiges orthostatiques et de comparer la PA en position couchée, assise et debout, chez les patients avec une MRC, particulièrement avant et après un changement de traitement.

LES ANTIHYPERTENSEURS

Les essais cliniques randomisés dans les populations avec et sans MRC, au cours desquels une cible de PA a été fixée suivant les valeurs préconisées dans cette Recommandation, montrent nettement que la plupart des patients ont besoin de 2 antihypertenseurs ou plus, pour parvenir à cette cible.
Des enquêtes sur le contrôle de la PA chez les patients avec une MRC, indiquent que 3 agents ou plus sont fréquemment utilisés.

A l’exception des ARA2 ou des IEC chez les patients ayant une MRC, avec des valeurs élevées d’albuminurie ou de protéinurie, il n’y a pas de preuve justifiant l’utilisation d’un agent en particulier (ou plus) pour contrôler la PA dans une MRC ; il n’y a pas non plus de données pour guider le clinicien dans le choix d’un traitement de seconde ou troisième intention.

Depuis la publication des Recommandations KDOQI 2004, il a y une tendance croissante à une thérapie antihypertensive sur–mesure, individualisée, prenant en compte des questions comme la présence ou non d’une albuminurie élevée, des comorbidités, des traitements concomitants, des effets indésirables et la disponibilité des médicametns.
En définitive, le choix des agents est moins important que la baisse effective de PA obtenue, puisque cette baisse est le principal résultat mesurable chez le patient.

D’autres informations intéressantes sur le choix du meilleur traitement antihypertenseur, proviennent des données sur la demi-vie des médicaments et les ajustements des doses dans la MRC de stade 5, qui peuvent guider dans l’utilisation des antihypertenseurs chez les patients à un stade avancé de MRC, non-dialysés (4,76).

Le moment optimal d’administration d’un médicament n’a pas été étudié chez les patients ayant une MRC.
Ces patients qui n’ont pas une baisse normale de leur PA pendant leur sommeil (non-dippers et reverse dippers) ont des résultats cardiovasculaires et rénaux moins bons que chez les dippers. (11,12,77-79).
Il reste à établir si la récente stratégie d’administration du traitement en soirée pour produire un dipping nocturne, améliore les résultats chez les patients avec une MRC, comme cela a été décrit chez les personnes avec une hypertension essentielle (80-82).

Il n’a pas été demandé à l’ERT de rechercher des preuves de l’efficacité réelle des antihypertenseurs dans la baisse de la PA chez les patients ayant une MRC, car il est généralement reconnu que de tels médicaments sont efficaces, bien que la réponse individuelle et les effets indésirables varient d’un patient à l’autre. Au lieu de cela, l’ERT s’est concentré sur 2 questions.
Premièrement, il a identifié des études comparant les différentes cibles de PA.
Dans ces études, seules les cibles de PA sont randomisées ; les protocoles varient en fonction de la médication et de la progressivité des doses.
Deuxièmement, l’ERT a recherché des études qui comparent différentes combinaisons d’antihypertenseurs. Dans ces études, seul le choix du médicament en première intention est randomisé, et les protocoles des études varient en fonction de la posologie, de l’utilisation de médicaments concomitants et des seuils de PA pour le dosage du médicament (Table 5, Méthodes for Guideline Development).

Le KDOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease http://www.kidney.org/professionals... (1) contient des détails de la pharmacologie clinique et un guide pratique sur l’utilisation des différents agents antihypertenseurs chez les patients ayant une MRC.
On y retrouve toutes les informations sur les indications liées aux maladies chroniques rénales et cardiovasculaires, les effets secondaires, les posologies et contre-indications concernant les antihypertenseurs les plus fréquemment utilisés, ainsi que les stratégies améliorant l’adhésion au traitement et les mises en garde vis à vis de certaines associations médicamenteuses.
Le Groupe de Travail estime qu’il n’y a pas suffisamment de nouvelles données pour justifier une réécriture des directives claires données dans le KDOQI Guideline.

Cependant, à la demande du Board KDIGO, le Groupe de Travail résume les aspects spécifiques de l’utilisation d’antihypertenseurs chez les patients ayant une MRC.
Nous présentons des informations qui peuvent être tirées de la pharmacologie connue des médicaments ou d’observations chez des patients sans MRC, en insistant sur la difficulté de les extrapoler aux patients ayant une MRC, particulièrement à un stade avancé.

Etant donné que le traitement prescrit implique souvent plusieurs médications, il est raisonnable d’employer des stratégies qui peuvent optimiser la probabilité d’adhésion, dont l’utilisation de médicaments moins chers, des fréquences d’administration pratiques et une réduction du nombre de pilules.
Cela peut se faire en prescrivant une prise de médicaments une fois par jour et des médicaments combinés si possible (qui sont plus simples à prendre et dans certaines circonstances moins chers que des médicaments seuls) (83).

Bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone

En raison de son rôle pivot dans la régulation de la PA, le système SRAA est une cible évidente pour les traitements antihypertenseurs.
Bien que d’autres agents, particulièrement les bêta-bloqueurs, interfèrent avec la voie du SRAA, les inhibiteurs principaux du SRAA sont les IEC, les ARA2, les antagonistes de l’aldostérone et les IDR.
IEC et ARA2.
Les IEC bloquent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et la dégradation de la bradykinine.
Il est probable que l’accumulation de bradykinine soit responsable d’une toux sèche persistante, un effet secondaire reconnu qui survient chez 5 à 20 % des patients sous IEC.
Un œdème angioneurotique peut apparaître, à la fois avec les IEC et les ARA2, bien que les fréquences relatives et le mécanisme ne soient pas clairs. Les ARA2 agissent en bloquant compétitivement l’interaction entre l’angiotensine II et les récepteurs de l’angiotensine.
Ils ont été utilisés à l’origine comme une alternative aux IEC chez les patients qui avaient une toux induite par les IEC.

Les IEC et les ARA2 sont des médicaments antihypertenseurs précieux chez les patients avec une MRC. Ils sont indiqués si l’excrétion d’albumine urinaire est élevée et peuvent se combiner sans risque avec la plupart des autres médicaments antihypertenseurs.
Cliniquement, une hyperkaliémie significative et une baisse du DFGe peuvent survenir chez des patients traités par IEC ou des ARA2, en particulier chez ceux ayant une sténose de l’artère rénale, une hypovolémie ou quand ces médicaments sont utilisés conjointement avec des AINS, des COXIBs, ou des diurétiques épargneurs du potassium. L’usage de ces médicaments chez les femmes en âge de procréer doit être discuté, en raison d’un risque de grossesse, car ils sont potentiellement tératogènes (voir Chapitre 6).(84-85).

La commercialisation, d’abord des IEC (captopril en 1977) puis secondairement des ARA2 (losartan en 1995), a influencé le design des essais cliniques randomisés pour ces classes de médicaments.
Le premier essai clinique randomisé à grande échelle du blocage des SRAA dans le diabète, incluait des patients diabétiques de type 1 recevant du captopril.
Au moment où les ARA2 ont été introduits, les bénéfices des IEC (chez les patients ayant une MRC, diabétiques de type 1) étaient bien établis.
Les essais cliniques randomisés avec les ARA2 ont surtout ciblé des diabétiques de type 2. Ceci a introduit un biais dans les données sous-tendant les recommandations sur l’utilisation des IEC ou des ARA2, dans le traitement de la PA.
Il n’y a pas de preuve substantielle suggérant que IEC et ARA2 diffèrent dans leur capacité à réduire la PA chez les patients ayant une hypertension essentielle (86).
Dans la plupart des pays, les IEC sont moins chers que les ARA2, ce qui peut influencer le choix entre un IEC et un ARA2.

Les effets les plus importants sur la PA du blocage de l’angiotensine II par les IEC ou les ARA2 sont les suivants :

  • Vasodilatation artérielle généralisée, résultant en une PA plus basse.
  • Vasodilatation des artérioles glomérulaires efférentes et afférentes, en particulier les efférentes, entrainant une baisse de la pression intra-glomérulaire, et donc réduction à la fois du DFGe et de l’excrétion d’albumine urinaire.
    Cela semble aboutir dans une certaine mesure, à une réno-protection à long terme, au moins chez les patients ayant une albuminurie (87).
    A l’initiation du traitement, une diminution réversible du DFGe pouvant aller jusqu’à 30 % (en rapport avec une augmentation de 30 % de la crétinine plasmatique) est considérée comme attribuable à ce mécanisme physiologique. Des diminutions plus importantes peuvent être le signe d’une sténose sous-jacente de l’artère rénale (1,88).
    Il a été suggéré que dans les MRC à un stade avancé, l’arrêt du blocage des SRAA peut permettre une augmentation du DFGe, d’une magnitude suffisante pour retarder l’insuffisance rénale terminale (23). Ce concept est discuté dans le Chapitre 8.
  • Réduction de la sécrétion surrénalienne d’aldostérone.
    Chez environ 50 % des sujets traités par IEC ou ARA2, la production d’aldostérone est restaurée au moins au niveau du pré-traitement, sur une période de quelques mois (un phénomène appelé échappement de l’aldostérone) (89).
    Ceci peut expliquer l’efficacité des antagonistes de l’aldostérone chez les patients déjà traités par IEC et ARA2.

Les IEC et les ARA2 peuvent avoir d’autres effets, dont l’inhibition de la fibrose et l’amélioration du remodelage vasculaire et cardiaque. La discussion de ces effets qui peuvent être intéressants vis à vis de la rénoprotection, n’entre pas dans le cadre de cette Recommandation.

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

La plupart des IEC ont des métabolites actifs qui sont largement excrétés dans l’urine.
Le fosinopril et le trandolapril sont partiellement (en général à environ 50 %) excrétés par le foie, de telle manière que les concentrations sanguines sont moins influencées par l’insuffisance rénale que les niveaux d’autres IEC, qui sont principalement excrétés par les reins.
Du fait que les IEC sont généralement titrés pour atteindre un effet clinique optimal, le mode d’excrétion n’est pas considéré comme un facteur majeur de l’adaptation posologique (76).

Si une hyperkaliémie survient chez les patients avec une MRC traités par un IEC excrété par le rein, les interventions possibles sont :

  • des conseils diététiques,
  • une réduction de la posologie,
  • la substitution par du fosinopril ou du trandolapril,
  • ou l’ajout d’un diurétique kaliurétique.

Tous les ARA2 sont excrétés de manière substantielle par le foie, la proportion d’excrétion du médicament allant de 40 % (pour le candesartan) à 95 % (pour l’irbesartan et le telmisartan). Comme pour les IEC, le dosage des ARA2 est généralement ajusté à l’effet clinique plutôt qu’à la fonction rénale (76).

Les IEC et les ARA2 doivent être utilisés avec précaution et même évités dans certains sous-groupes avec une MRC, particulièrement chez les patients avec une sténose bilatérale de l’artère rénale ou avec une hypovolémie, à cause du risque d’insuffisance rénale aiguë.
La capacité normale du rein à auto-réguler le DFGe face à des fluctuations de la PA, est altérée par la MRC et de surcroit par l’utilisation d’IEC et d’ARA2.
L’hypotension (e.g. résultant d’une hypovolémie ou d’une septicémie) peut provoquer une IRA chez les patients avec une MRC, traités par IEC ou ARA2 (90).
Plusieurs séries de cas ont rapporté un risque élevé d’insuffisance rénale aiguë chez les patients diabétiques traités par IEC ou ARA2 lors d’une septicémie (91-93) ou lorsqu’ils ont été utilisés en association avec des AINS (94) ou des diurétiques (95).
Il est judicieux de diminuer les doses voire de suspendre la prise d’IEC ou d’ARA2 jusqu’à la guérison, chez les patients qui développent des maladies intercurrentes entraînant une déshydratation due à des diarrhées, des vomissements ou de fortes fièvres.

Indications des IEC et des ARA2.

Dans cette recommandation, les IEC et les ARA2 sont indiqués dans des groupes spécifiques de patients ayant une MRC avec une excrétion d’albumine urinaire augmentée, contexte dans lequel l’utilisation de ces médicaments est associée à une amélioration des événements rénaux (96) et cardiovasculaires (97).

Chez les patients sans MRC, ces médicaments sont indiqués dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et dans le post-infarctus immédiat, après un AVC et enfin chez des patients avec un risque cardiovasculaire élevé (98-100).

En 2005, la Oregon Health Resources Commission a décrit l’utilisation des IEC dans l’hypertension essentielle.
Aucune différence n’est retrouvée entre les différents IEC, en ce qui concerne l’effet antihypertenseur et les complications graves et ceci indépendamment du sexe, de l’âge, et d’un l’héritage afro-américain (99).

En 2006, la Commission passe en revue les éléments en faveur de l’usage d’ARA2 (100).
Elle rapporte qu’il n’y a pas de données suggérant qu’un ARA2 soit supérieur à un autre, dans un contexte de différents scénarios cliniques, incluant l’hypertension et le risque cardiovasculaire élevé ; il n’y a pas non plus de preuve qu’un ARA2 soit associé à un risque plus grand de complications graves, de différences d’efficacité ou d’effets secondaires, indépendamment de l’âge ou du sexe.
En passant en revue ces études concernant spécifiquement des patients avec une MRC, il n’a été retrouvé aucune différence importante sur les effets antihypertenseurs ou effets secondaires des ARA2.

En conséquence, les IEC et les ARA2 peuvent être utilisés chez des patients ayant une MRC et une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent, un AVC dans le passé ou un risque cardiovasculaire élevé. Cependant, il est impossible de faire une recommandation pour les patients avec une MRC en particulier, car les données proviennent largement d’études sur des patients sans MRC.
De plus, du fait que les patients avec une MRC ont un risque plus élevé d’effets indésirables, particulièrement hyperkaliémie et réduction fonctionnelle du DFGe, les IEC et les ARA2 peuvent ne pas avoir le même rapport bénéfice-risque, chez les patients avec une MRC que dans les populations sans MRC.

Combinaisons de médicaments.

Les effets antihypertenseurs et anti-albuminuriques des IEC et des ARA2, sont renforcés par une restriction du sodium alimentaire et l’administration de diurétiques (63,65,66).
Les IEC et les ARA2 sont de ce fait des compléments précieux aux diurétiques, pour le traitement d’une PA élevée et vice versa.
La coadministration de bêta-bloqueurs et de bloqueurs des canaux calcium avec des IEC ou des ARA2 est également acceptable.
Une récente analyse post hoc d’un grand essai incluant des personnes hypertendues, démontre que la combinaison d’un IEC (le bénazépril) et d’un bloqueur des canaux calcium (amlodipine), est supérieure au même IEC associé à un diurétique (hydrochlorothiazide), sur le ralentissement de la progression de la MRC (101).

Les patients recevant des AINS, des COXIBs ou des diurétiques kaliurétiques, peuvent développer une hyperkaliémie, si ces médicaments sont utilisés en association avec des IEC ou des ARA2.
La combinaison des IEC et /ou des ARA2 avec des anti-aldostérones est un sujet de controverse fréquent, qui est décrit en détail ci-dessous et dans le chapitre 8.

Les anti-aldostérones.

La spirolactone est utilisée comme antihypertenseur depuis la fin des années 50.
Prescrite comme un diurétique dans le traitement de l’œdème et de l’hypertension résistante, son usage a été abandonné avec l’apparition de diurétiques et d’antihypertenseurs plus puissants.
Compte tenu des fortes doses utilisées initialement (jusqu’à 300 mg/j), la spironolactone était associée à des effets secondaires, particulièrement ceux dus à son activité oestrogénique (gynécomastie et dérèglements menstruels).
La redécouverte que la baisse tensionnelle peut être obtenue avec des doses de spironolactone plus faibles (12.5-50 mg/j), a suscité un regain d’intérêt pour les anti-aldostérones, au cours de la dernière décennie (102-105).
Par la suite, l’éplérénone, un bloqueur du récepteur minéralocorticoïde sans effet oestrogénique, a été développée.

Dans la MRC, la principale nouveauté a été l’usage des anti-aldostérones pour réduire l’albuminurie et comme complément des autres médicaments antihypertenseurs dans le traitement de l’hypertension résistante.
Les anti-aldostérones ont un bénéfice avéré chez les patients ayant une MRC et une insuffisance cardiaque, y compris après un infarctus du myocarde.
En raison du risque d’hyperkaliémie et de réduction du DFGe, ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients avec une MRC.

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

La réduction de l’élimination rénale de la molécule mère ou de métabolites actifs de la spironolactone et de l’éplérénone et ainsi qu’un risque augmenté d’hyperkaliémie, peuvent limiter leur utilisation chez les patients avec une MRC.
La kaliémie et la fonction rénale doivent être contrôlés de façon rapprochée durant l’introduction des anti-aldostérones et pendant les affections intercurrentes, en particulier celles associées à un risque de réduction du DFGe, comme cela se produit lors d’une déshydratation.

Indications des anti-aldostérones.

Chez les patients sans MRC, les anti-aldostérones sont recommandés pour le traitement de l’insuffisance cardiaque sévère, résistante à d’autres traitements et après un infarctus aigu du myocarde compliqué d’une insuffisance cardiaque.
Ces médicaments ont également leur place dans la prise en charge de l’hypertension essentielle, résistance à d’autres thérapies.
Il n’est pas sûr que cette information puisse être extrapolée aux patients avec une MRC, en particulier à un stade avancé de MRC, où les risques associés à l’utilisation des anti-aldostérones, en particulier l’hyperkaliémie, peuvent être augmentés.

Chez les patients avec une MRC, il a été montré que les anti-aldostérones diminuent l’excrétion d’albumine urinaire lorsqu’ils sont ajoutés au traitement par IEC ou ARA2.
Dans le plus grand essai clinique randomisé pertinent chez les patients ayant une MRC, diabétiques de type 2, avec des valeurs élevées d’albuminurie, 177 patients ont reçu de l’éplérénone (50 ou 100 mg/j) et 91 patients ont reçu un placebo (106).
L’addition de l’éplérénone à l’énalapril (20 mg/j) a réduit l’excrétion urinaire d’albumine de 40 à 50 % en 2 semaines dans le groupe éplérénone, mais < 10 % dans le groupe placebo.
Cette réduction plus importante de l’excrétion urinaire d’albumine chez des patients avec une MRC, recevant un anti-aldostérone en plus d’un IEC ou d’un ARA2, est conforme aux résultats d’autres essais plus petits (103,107,108).
De petites diminutions du DFGe et de la PA systolique ont également été rapportées.
L’hyperkaliémie est un risque, mais peut avoir été atténué par l’utilisation concommitente d’un diurétique thiazidique, d’après de plus petites études.
Cependant, les diurétiques thiazidiques n’ont pas été utilisés dans l’essai clinique randomisé de plus grande taille cité ci-dessus et le risque d’hyperkaliémie a été identique chez les participants recevant l’énalapril seul ou ceux recevant une combinaison éplérénone et énalapril (106).
Il est prématuré de tirer une conclusion définitive validant que les anti-aldostérones (via leurs effets anti-albuminuriques, anti-hypertenseurs ou anti-fibrotiques) ralentissent le déclin de la fonction rénale, sur le long terme.
C’est une piste de recherche future (109,110).

Combinaison de médicaments.

Les anti-aldostérones sont des diurétiques épargneurs du potassium et de ce fait peuvent être combinés avec des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse, qui renforcent les pertes de potassium dans les urines.
Il faut faire très attention lorsque les anti-aldostérones sont combinés à des IEC ou à des ARA2, ou à d’autres diurétiques épargneurs du potassium.
Il y a peu d’informations concernant la combinaison des anti-aldostérones avec les AINS ou les COXIBs, mais comme pour les IEC et les ARA2, la prudence est de mise.
Aussi bien la spironolactone et l’éplérénone, interagissent avec le cytochrome P-450 mais il n’y a pas d’information catégorique concernant un effet quelconque sur les inhibiteurs de la calcineurine (ICN).
La prudence est également recommandée lorsque les anti-aldostérones sont combinés à d’autres agents métabolisés du cytochrome P-450, comme le vérapamil.

Inhibiteurs directs de la rénine.

Le premier IDR disponible, l’aliskiren, a été approuvé par la FDA (US Food and Drug Administration), en 2007.
Ce produit se lie à la rénine, empêchant la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II.
Les données sur les IDR n’étaient pas disponibles lors de la publication des KDOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease, en 2004 (1).

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

La posologie habituelle de l’aliskiren est de 150 à 300 mg une fois par jour. La posologie n’est pas modifiée par la fonction rénale.
Il a été rapporté que l’administration de cyclosporine augmente la demi-vie de l’aliskiren, chez les sujets en bonne santé (111).

Indications pour les IDR.

Bien qu’approuvé uniquement pour le traitement de l’hypertension par la US FDA, il n’est pas certain que les indications des IDR seront les mêmes que celles des IEC et des ARA2.

Il existe une seule grande étude sur l’aliskiren chez des patients avec une MRC, dans laquelle ce médicament est utilisé en combinaison avec le losartan, chez des patients ayant également un diabète de type 2 avec une néphropathie (112).
Un total de 599 patients ont été randomisés pour recevoir du losartan, 100 mg/j, soit seul (groupe contrôle), soit avec l’aliskiren, 150 mg/j pendant 3 mois, puis 300 mg/j pendant 3 mois.
L’ajout de 300 mg d’aliskiren réduit le rapport albumine /créatinine urinaire (RAC) de 20 %, par comparaison au losartan seul.
Il y seulement de petites différences de PA entre les 2 groupes, et pas de différence sur les taux d’événements indésirables ou graves.

Compte tenu du nombre limité de données disponibles, la place des IDR dans la prise en charge de la PA dans la MRC, reste à déterminer.
De fait, une autre essai concernant l’utilisation d’un IDR combiné à du losartan chez des patients diabétiques avec une MRC, vient de se terminer prématurément à cause d’un risque augmenté d’événements indésirables et de l’absence de preuve d’un bénéfice dans le groupe recevant la thérapie combinée.

L’arrêt prématuré de l’essai ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), sème le doute sur l’utilisation future des IDR en combinaison avec les IEC ou les ARA2 (113), et très récemment la FDA américaine a déconseillé cette association (114).

Diurétiques

La rétention hydrosodée est un facteur contributif majeur d’hypertension chez les patients ayant une MRC et de morbidité et mortalité du fait d’oedèmes périphériques et pulmonaires.
De ce fait, les diurétiques ont potentiellement un rôle important dans le contrôle de l’hypertension, dans ce contexte clinique particulier.

La pharmacologie des diurétiques et leurs indications a été récemment passée en revue (115).
Etant donné que la plupart des patients avec une MRC ont besoin de plusieurs médicaments pour contrôler leur PA élevée, les thiazides ont un rôle à jouer, en particulier du fait que leur seul inconvénient majeur est une propension à induire ou à aggraver l’hyperglycémie et d’autres aspects du syndrome métabolique (116).

Thiazides

Parmi les médicaments antihypertenseurs disponibles, les diurétiques thiazides et apparentés, sont les plus souvent utilisés et sont évalués dans de nombreux essais cliniques randomisés incluant des patients avec une MRC, soit en 1ère ligne soit comme traitemetn complémentaire.

Le profil de leurs effets secondaires est bien connu et leur pharmacologie a été passée en revue de manière extensive (115), pour leur rôle dans le traitement de l’hypertension (115,117,118).
Bien que l’excrétion de sel soit initialement responsable de leur effet antihypertenseur, la baisse de la PA sur le long terme est moins bien comprise et peut impliquer directement ou indirectement des actions vasodilatatrices (115,119).
Les effets secondaires métaboliques (hyperglycémie, hyperuricémie, adiposité viscérale) ne sont pas non plus totalement compris (119) mais doivent être pris en compte chez les patients à haut risque de syndrome métabolique.

Il y a 2 grands groupes de diurétiques de type thiazidique : les thiazides proprement dits dont les noms se terminent par « thiazide » et les médicaments apparentés, comme la chlorthalidone et l’indapamide.

Au cours des dernières années, les diurétiques thiazidiques ont été plus souvent utilisés à faible dose dans le traitement de l’hypertension (hydrochlororthizide 12.5 à 25 mg, bendrofluméthiazide 2.5 mg/j).
Une comparaison pertinente est donc celle des thiazides à faible dose versus les apparentés. Ces traitements ont été comparés dans les recommandations britanniques NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), pour l’hypertension essentielle.
Il y a peu de preuves de différences sur le contrôle de la PA, les événements cliniques ou les coûts réels.
NICE recommande cependant que les diurétiques thiazidiques apparentés soient préférés aux thiazides, chez les hypertendus essentiels nouvellement traités, en se basant sur un plus grand nombre de preuves de leur efficacité.
Le bien-fondé de ces observations chez les patients ayant une MRC n’est pas clair.

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

Bien que les thiazides soient excrétés par le rein, aucun ajustement de dose n’est recommandé pour les patients avec un DFGe réduit.
Lorsque le DFGe descend en dessous de 30-50 ml/min/1.73m2, la capacité des thiazides à éliminer la rétention hydrosodée est diminuée, bien que leur bénéfice antihypertenseur soit préservé, du moins selon de petites études à court terme chez l’homme (120).
La plupart des cliniciens basculent à un diurétique de l’anse chez les patients avec une MRC4, en particulier si la PA devient résistante au traitement ou s’il y a un problème d’œdème.

Combinaison de médicaments.

Les thiazides sont souvent l’un des 2 ou 3 médicaments utilisés pour diminuer la PA dans une MRC, en particulier s’il y a un œdème ou si des IEC ou des ARA2 sont déjà prescrits.
Les thiazides sont connus pour potentialiser les effets d’autres antihypertenseurs, en particulier les IEC et les ARA2 (63,66) et peuvent aussi réduire le risque d’hyperkaliémie.
L’inclusion de thiazides dans des combinaisons à dose fixe avec d’autres antihypertenseurs est pratique pour les patients et peut améliorer l’adhésion au traitement (83).

Diurétiques de l’anse

Le furosémide (également appelé frusémide), le bumétanide, le torsémide et l’acide éthacrynique sont les diurétiques de l’anse les plus utilisés, avec une large gamme de posologies et des pharmacodynamiques différentes.
Pour l’hypertension essentielle, ils sont efficaces à court terme (121) mais moins que les thiazides sur le long terme (115).
Les diurétiques de l’anse sont particulièrement utiles au cours du traitement d’un syndrome œdèmateux et d’une PA élevée chez les patients avec une MRC 4-5, en sus ou comme une alternative aux diurétiques thiazidiques.

Diurétiques épargneurs du potassium

Le triamtérene et l’amiloride sont généralement évités chez les patients avec une MRC, à cause du risque d’hyperkaliémie. Ils sont moins efficaces pour réduire le volume de fluide cellulaire que les thiazides ou que les diurétiques de l’anse.
Les anti-aldostérones comme le spirolactone et l’éplérone sont discutés séparément ci-dessus.

Les bêta-bloqueurs

Les bêtabloqueurs sont une des classes de médicaments parmi les plus étudiées, car ils sont utilisés pour traiter l’hypertension et les maladies cardiovasculaires depuis plus de 40 ans.
Bien que tous les bêta-bloqueurs soient efficaces pour abaisser la PA, d’autres questions se posent pour savoir s’ils sont appropriés pour un patient donné et lequel choisir, car les bêta-bloqueurs ont une pharmacologie très hétérogène (122-124).
Une attention particulière doit être apportée sur le risque d’accumulation des bêta-bloqueurs chez les patients ayant une MRC à un stade avancé et il convient de s’assurer que l’usage du bêtabloqueur est approprié au profil de comorbidités du patient.

Remarques sur la posologie chez les patients ayant une MRC.

Chez ces patients, l’accumulation de bêta-bloqueurs ou de métabolites actifs peut exacerber les effets secondaires concentration-dépendant, telles que des arythmies bradycardiques (123).
Une telle accumulation se produit avec l’aténolol et le bisoprolol, mais pas avec le carvédilol, le propranolol ou le métoprolol (123).

Indications des bêtabloqueurs.

Un rapport de consensus basé sur des preuves relevées par le Pharmaceutical Subcommittee of the Oregon Health Resources Commission en 2008, a fait une mise à jour des indications d’utilisation des bêta-bloqueurs chez des patients sans MRC (125).
Le sous-comité à conclu que, bien qu’aucun bêta-bloqueur en particulier ne se soit montré plus efficace qu’un autre à réduire la PA ou à soulager les manifestations angineuses, en cas d’insuffisance cardiaque légère à modérée, le bisoprolol, le carvedilol et le metoprolol diminuent la mortalité et en cas d’insuffisance cardiaque sévère, le carvedilol et le metoprolol diminuent la mortalité.
Après un infarctus du myocarde récent, l’acébutolol, le carvédilol, le métoprolol, le propranolol et le timolol diminuent tous la mortalité.
Une revue systématique récente et une méta-analyse des bêta-bloqueurs dans la MRC (126), valident l’utilisation des bêta-bloqueurs chez des patients ayant une MRC et une insuffisance cardiaque, mais ne donnent aucun conseil spécifique définitif sur leur efficacité à prévenir la mortalité, les événements cardiovasculaires ou la progression de la maladie rénale chez les patients avec une MRC sans insuffisance cardiaque.

Combinaisons de médicaments.

Les bêta-bloqueurs sont souvent combinés à des diurétiques dans les essais cliniques randomisés et en pratique clinique (124,127).
Il n’y a pas de raison théorique pour laquelle les bêta-bloqueurs ne pourraient pas être combinés à des IEC ou des ARA2 (128).
La combinaison d’aténolol ou de bisoprolol (qui s’accumulent chez les patients avec une MRD) avec des médicaments induisant une bradycardie, comme les bloqueurs des canaux calcium non-dihydropyridine (NDT : verapamil, diltiazem), n’est pas recommandée.
La combinaison de bêta-bloqueurs lipophiles (qui franchissent la barrière hémato-encéphalique) avec d’autres médicaments à action centrale, comme la clonidine, peut induire vertiges et confusion, en particulier chez les personnes âgées.
A nouveau, la pertinence de ces données chez les patients avec une MRC, reste incertaine.

Bloqueurs des canaux calcium

Les bloqueurs des canaux calcium sont des antihypertenseurs importants chez les patients avec une MRD, mais cette classe de médicaments est très hétérogène à plusieurs égards et le choix de ce type de médicament doit prendre en compte ces différences, de même que les comorbidités et les traitements suivis par le patient.

Les principales sous-classes sont les dihydropyridines (e.g. amlodipine, nifédipine, lercanidipine),les benzothiazépines non-dihydropyridines (e.g. diltiazem) et les phénylalkylamines (e.g. vérapamil) (129).
Les dihydropyridines ont tendance à être plus sélectives pour le muscle lisse vasculaire (vasodilatation) avec une action moindre sur le myocarde.
En conséquence, les effets secondaires peuvent être une rétention de liquide et un œdème des chevilles, ce qui pose problème pour les patients avec une MRC. Des vertiges, des maux de tête et une rougeur de la face sont aussi des effets secondaires courants.
Les non-dihydropiridines ont des effets directs sur le myocarde, notamment les nœuds sinusaux et atrioventriculaires et réduisent le rythme cardiaque et la contraction du muscle cardiaque.
Les bloqueurs des canaux calcium ont aussi des effets variables sur les artérioles glomérulaires, reflétant un blocage différentiel des récepteurs du canal T (sur l’artériole afférente et efférente) versus les récepteurs du canal L (prédominant sur l’artériole afférente).
Le blocage du canal T entraîne une réduction de la pression intra-glomérulaire et par conséquent une réduction de l’albuminurie, alors qu’une augmentation de l’albuminurie peut se produire avec le blocage des récepteurs du canal L.

En général, les dihydropyridines agissent sur les récepteurs du canal L, ce qui a pour effet d’augmenter l’albuminurie, alors que les non-dihydropyridines tendent à n’être pas associées à cet effet secondaire (130).
La dernière génération des dihydropyridines (e.g. manipine, cilnidipine) serait moins susceptible d’augmenter l’excrétion d’albumine et pourrait même la diminuer.

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

La plupart des bloqueurs des canaux calcium ne s’accumulent pas chez les patients ayant une insuffisance rénale, à l’exception de la nicardipine et de la nimodipine.
L’accumulation de ces médicaments peut aussi provenir d’une diminution du flux sanguin hépatique chez les personnes âgées (129).
La prudence est donc conseillée pour l’utilisation de ces 2 médicaments chez les personnes âgées avec une MRC.

Indication des bloqueurs des canaux calcium.

Les BCC sont largement utilisés dans le traitement de l’hypertension, de l’angine de poitrine et de la tachycardie supra-ventriculaire.
En 2005, un rapport de l’Oregon Health Resources Commission sur les bloqueurs des canaux calcium concluait qu’il n’y a pas de preuve probante permettant de différencier les effets antihypertenseurs, d’un bloqueur dex canaux calcium par rapport à un autre (pour la félodipine la preuve est insuffisante)(131).
Il n’est pas sûr que ces observations puissent être transposées à la population avec une MRC.
Il est prudent d’éviter les bloqueurs des canaux calcium de type dihydropyridine chez les patients ayant une MRC avec une excrétion d’albumine urinaire déjà augmentée, en particulier si un IEC ou un ARA2 n’est pas utilisé concomitamment (132).

Combinaisons de médicaments.

La rétention liquidienne, qui peut être observée en particulier avec les dihydropyridines, peut être problématique chez les patients avec une MRC, si bien qu’il est judicieux d’éviter d’autres vasodilatateurs.
La combinaison de non-dihydropyridines comme le vérapamil et le diltiazem avec des bêta-bloqueurs, peut entraîner une bradycardie sévère, en particulier chez les patients à un stade avancé de MRC, si l’on utilise des médicaments tels que l’aténolol et le bisoprolol (qui s’accumulent dans une MRC).

Les bloqueurs des canaux calcium, en particulier les non-dihydropyridines, interfèrent avec le métabolisme et l’excrétion des inhibiteurs des calcineurines (cyclosporine et tacrolimus), de même qu’avec les inhibiteurs de mTOR (sirolimus et everolimus) (76) (Table 2).

Principales données pharmacocinétiques et interférences des bloqueurs des canaux calcium

PNG - 96.6 ko
comparaison metabolisme BCC

Ceci est valable pour le traitement de la PA chez les transplantés rénaux, mais aussi pour les patients avec une MRC inflammatoire nécessitant une immunosuppression.
Quand on prescrit des bloqueurs des canaux calcium non-dihydropyridine à ces patients, il faut doser régulièrement les concentrations plasmatiques des inhibiteurs des calcineurines et des inhibiteurs de mTOR, s’il y a un changement de traitement ou de posologie.
Certains cliniciens utilisent sciemment les bloqueurs des canaux calcium non-dihydropyridine pour augmenter les concentrations des inhibiteurs des calcineurines et de mTOR et ainsi réduire les coûts, en particulier chez les patients transplantés du rein.

Agonistes alpha-adrénergiques à action centrale

Les agonistes alpha-adrénergiques à action centrale provoquent une vasodilatation en diminuant l’activité sympathique cérébrale (133,134).
Les principaux médicaments utilisés sont la méthyldopa, la clonidine et la moxonidine. Le moxonidine n’était pas disponible facilement en 2004 et de ce fait n’a pas été passé en revue par les KDOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease (1).
L’usage de ce médicament dans l’hypertension essentielle a été largement passé en revue en 2006 par Fenton et al. (133).
La titration des agonistes alpha-adrénergiques à action centrale est limitée par leurs effets secondaires, mais du fait qu’ils interfèrent peu avec d’autres antihypertenseurs ou immunosuppresseurs, ils sont intéressants en temps que traitement adjuvant de l’hypertension résistante chez les patients avec une MRC.

Remarques sur la posologie pour les patients avec une MRC.

Les posologies de méthyldopa ou de clonidine ne sont pas diminuées chez les patients avec une insuffisance rénale. La moxonidine est largement excrétée par le rein et de ce fait, il est recommandé de diminuer les doses (habituellement 200 à 400 mg/j) en présence d’un DFGe abaissé (134).
Par ailleurs, un essai clinique randomisé comparant la moxonidine, 300 mg/j, ou la nitrendipine 20 mg/j, ajouté à un IEC ou à un ARA2 plus un diurétique de l’anse, chez 177 patients hypertendus avec une MRC (DFGe calculé selon Cockcroft < 30 ml/min), indique que des événements indésirables se produisent dans des proportions similaires, chez les patients traités par moxonidine (50 sur 89 [56.2 %]) et par nitrendipine (46 sur 82 [56,1 %]), de même que les événements indésirables probablement imputables aux médicaments de l’étude (moxonidine 28%, nitrendipine 32%), suggérant que même si les effets indésirables sont fréquents, la moxonidine peut être utilisée dans la MRC avancée (135).
Dans cet essai clinique randomisé, les événements indésirables graves courants associés à la moxonidine, sont les symptômes gastro-intestinaux, les vertiges, les maux de tête et la fatigue, survenant chez 10 à 15 % des patients recevant la moxonidine.

Indications des agonistes alpha-adrénergiques à action centrale.

Du fait que les antagonistes alpha n’interfèrent pas avec d’autres antihypertenseurs utilisés couramment, ils sont intéressants comme traitement adjuvant de la PA élevée chez des patients ayant une MRC et recevant déjà d’autres antihypertenseurs.
Cependant, en raison du profil de leurs effets secondaires, il faut les utiliser avec prudence chez les personnes âgées avec une MRC à un stade avancé et chez les individus prenant des sédatifs.
Dans une grande étude de patients sans MRC avec une insuffisance cardiaque avancée, des doses élevées de moxonidine ont été associées à une mortalité accrue (136).
On ne sait pas comment ceci peut être relié aux patients avec une MRC. Il est préférable de ne pas utiliser ces médicaments en cas de MRC et d’insuffisance cardiaque avérée. Du fait que la clonidine peut ralentir la fréquence cardiaque, ce médicament doit être évité en cas de bradycardie ou de troubles de conduction.

Combinaisons de médicaments.

La combinaison d’agonistes alpha avec des thiazides est probablement intéressante pour réduire une rétention hydrosodée induite par la vasodilatation.
La combinaison avec d’autres antihypertenseurs se fait généralement sans problème, mais la prudence est recommandée si ces médicaments ont des effets secondaires similaires.
Il y a peu d’interactions entre les agonistes alpha et les inhibiteurs des calcineurines ou de mTOR.

Les alpha-bloqueurs

Les bloqueurs alpha-adrénergiques agissent sélectivement pour réduire la PA en causant une vasodilatation périphérique.
La prazosine, la doxazosine et la terazosine sont les alpha-bloqueurs les plus souvent utilisés dans le traitement de l’hypertension.
Les alpha-bloqueurs sont un traitement adjuvant de la PA élevée chez les patients avec une MRC, chez lesquels les IEC, les ARA2, les diurétiques, les bloqueurs des canaux calcium et les bêta-bloqueurs ont échoué ou ne sont pas bien tolérés.
Les alpha-bloqueurs peuvent aussi être intéressants en cas de symptômes d’une hypertrophie prostatique.

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

La dose d’alpha-bloqueurs ne nécessite pas de modification en cas d’insuffisance rénale, car ils sont excrétés via le foie (4).

Indications des alpha-bloqueurs.

Les alpha-bloqueurs réduisent les symptômes de l’hyperplasie prostatique bénigne, qui peut être une comorbidité à prendre en compte chez les hommes âgés avec une MRC.
En général, les alpha-bloqueurs ne sont pas un choix de première intention, en raison d’effets secondaires fréquents d’hypotention orthostatique, de tachycardie ou de maux de tête.
Ils doivent être prescrits en commençant par une faible dose pour éviter une réaction hypotensive à la première dose.

Combinaisons de médicaments.

Il y a peu de données disponibles sur les combinaisons d’alpha-bloqueurs avec d’autres antihypertenseurs.
La vasodilatation peut entraîner un œdème périphérique, ce qui fait que les diurétiques sont souvent associés aux alpha-bloqueurs, bien que l’efficacité de cette manœuvre n’a pas été étudiée.
Comme alternative, on peut utiliser un bêta-bloqueur non sélectif [NDT : Dans l’essai ALLHAT, la branche alpha-bloqueur a été interrompue prématurément en raison d’un excès d’incidence d’insuffisance cardiaque congestive].

Les vasodilatateurs directs

L’hydralazine et le minoxidil agissent tous deux en causant une relaxation vasculaire directe du muscle lisse et de ce fait une vasodilatation.
Il n’y a pas eu de changement important dans la compréhension de ces médicaments depuis la publication des KDOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease en 2004 (1).

Remarques sur la posologie chez les patients avec une MRC.

L’hydralazine et le minoxidil ne nécessitent pas d’ajustement des doses chez les patients ayant une insuffisance rénale (4).

Indications des vasodilatateurs directs.

L’hydralazine a peu d’intérêt dans la prise en charge de l’hypertension chronique dans la MRC, bien qu’elle soit parfois utilisée comme agent hypotenseur par voie parentérale.
Le minoxidil est généralement utilisé chez des patients ayant une hypertension résistante et peut ainsi être utile à des patients avec une MRC.
Cependant, ses effets secondaires (e.g. rétention sévère de liquide, tachycardie, hirsutisme et épanchements péricardiques) limitent son utilisation aux cas les plus résistants.

Combinaisons de médicaments.

En raison de leurs effets secondaires de rétention hydrosodée et de tachycardie, les vasodilatateurs directs (en particulier le minoxidil), sont habituellement combinés à un bêta-bloqueur et à un diurétique de l’anse.

 
 

Voir en ligne : KDIGO