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Article paru sur le site NephroHUS
http://nephrohus.org le 28 février 2003
5.8 Hypoaldostéronismes
(Q 219)28 février 2003
par , C. Hannedouche
Objectifs :
Connaître la démarche diagnostique devant une acidose métabolique
1. Circonstances de découverte
L’hypoaldostéronisme doit être suspecté chez tout patient ayant une hyperkaliémie persistante et chez lequel il n’y a pas de cause évidente, telle qu’une insuffisance rénale, des suppléments en potassium ou en diurétiques épargneurs du potassium. La plupart des patients n’ont habituellement qu’une diminution modérée de la concentration ou de l’effet de l’aldostérone si bien que le développement d’une hyperkaliémie nécessite habituellement la présence conjointe d’une insuffisance rénale.
L’hyperkaliémie est habituellement associée à une acidose métabolique modérée avec un trou anionique normal (acidose hyperchlorémique) à moins d’une insuffisance rénale associée. Cette acidose est essentiellement la conséquence de l’hyperkaliémie et de la réduction de la production/excrétion rénale d’ammoniaque. Cette acidose rénale est classée comme acidose tubulaire distale hyperkaliémique (type 4) (AT4).
L’hypoaldostéronisme ne s’accompagne pas d’une fuite urinaire de sodium marquée, à l’exception du jeune enfant, car il existe de nombreux autres mécanismes de compensation retenant le sodium. L’hyponatrémie est inhabituelle car il n’y a pas de stimulation de l’hormone antidiurétique induite par l’hypovolémie. Lorsqu’il existe une hyponatrémie, une insuffisance surrénale doit être suspectée. C’est alors l’absence de cortisol qui constitue un stimulus puissant de la sécrétion d’hormone antidiurétique favorisant la rétention hydrique et l’hyponatrémie.
2. Diagnostic
2.1. Devant une hyperkaliémie persistante ...
Une hyperkaliémie persistante est quasi-obligatoirement liée une anomalie de l’excrétion rénale du potassium au niveau du tube collecteur cortical.
Le diagnostic peut être conforté par la mesure de la kaliurèse abaissée (<10-20 mmol/l) mais de toute façon inappropriée à la kaliémie. Une kaliurèse normale voire élevée dans ce contexte traduit une hyperkaliémie d’origine rénale associée à des apports alimentaires riches en potassium.
L’aldostérone plasmatique est variable, typiquement basse dans les déficits sélectifs en aldostérone, mais normale voire élevée en cas de résistance à l’effet de l’aldostérone. La concentration plasmatique de rénine active est variable selon la cause. Dans certaines situations urgentes d’hyperkaliémie menaçante, l’administration d’une dose unique de fludrocortisone représente un test diagnostique et thérapeutique (après prélèvement de rénine et aldostérone pour dosage ultérieur).
2.2. Devant une acidose hyperchlorémique ...
Devant une acidose hyperchlorémique, la coexistence d’une hyperkaliémie persistante est la caractéristique essentielle nécessaire et presque suffisante pour évoquer le diagnostic d’hypoaldostéronisme et/ou d’acidose tubulaire de type 4 (AT4). L’association d’une acidose et d’une hyperkaliémie est en effet quasi-pathognomonique d’un déficit combiné de la sécrétion de proton et de potassium au niveau du tube collecteur cortical, site privilégié d’action de l’aldostérone dans le tube rénal (en dehors des acidoses tubulaires distales de type 1 hyperkaliémiques rencontrées au cours des néphropathies tubulo-interstitielles de causes diverses).
L’AT4 est caractérisée par une anomalie de l’excrétion rénale du potassium. L’hyperkaliémie persistante diminue la production d’ammoniaque au niveau du tube proximal et la réduction de la disponibilté du tampon urinaire (ammoniaque) dans le tube collecteur altère l’excrétion d’acide [1]. La capacité à réabsorber le bicarbonate et à acidifier l’urine est préservée mais la quantité d’acide excrétée est réduite en raison d’une insuffisance de tampon.
Ces formes sont cliniquement caractérisées par la présence d’une hyperkaliémie persistante et d’une acidose métabolique hyperchlorémique modérée (bicarbonatémie >17 mmol/l) (voir le chapitre acidoses tubulaires). L’amoniurie est typiquement effondrée ce qui peut être mesuré directement ou évalué au lit du malade par le calcul du trou anionique urinaire qui est ici positif.
Deux sous-groupes d’acidose tubulaire distale hyperkaliémique sont fréquemment rencontrés chez les adultes avec une maladie rénale sous-jacente :
2.2.1. Déficit sélectif en aldostérone (= hypoaldostéronisme vrai)
Le déficit sélectif en aldostérone est caractérisé par une acidose métabolique hyperchlorémique, hyperkaliémique, associée à des concentrations réduites d’aldostérone plasmatique et urinaire, une excrétion d’ammonium urinaire diminuée et une capacité préservée à diminuer le pH urinaire en dessous de 5.5.
Les manifestations de cette forme d’acidose tubulaire distale sont typiquement rencontrées dans le syndrome d’hypoaldostéronisme hyporéninémique. L’hyperkaliémie est la manifestation habituelle de ce syndrome, mais une acidose métabolique hyperchlorémique est aussi très fréquente (75 % des cas). La formation d’ammonium chez ces patients est supprimée par l’hyperkaliémie et le déficit en aldostérone. La plupart de ces patients n’ont habituellement qu’une diminution modérée de la concentration ou de l’effet de l’aldostérone si bien que le développement d’une hyperkaliémie nécessite habituellement la présence conjointe d’une insuffisance rénale. Cette forme est la plus fréquente des causes d’AT4/hypoalddostéronisme chez l’adulte et elle est souvent secondaire à des médicaments (voir tableau 1).
2.2.2. Résistance à l’aldostérone
Chez ces patients la différence de potentiel dans le tube collecteur est anormalement basse mais cette anomalie n’est pas directement liée à un déficit en minéralocorticoide. Ces patients ont une PCO2 urinaire basse mais la kaliémie peut n’être que modérément élevée. Selon que l’hyperkaliémie ou l’acidose tubulaire prédomine, ces formes sont classées respectivement en AT4 ou AT1 hyperkaliémique.
3. Principales causes des hypoaldostéronismes
Les principales causes d’hypoaldostéronisme sont des maladies de la synthèse surrénale d’aldostérone, de la réponse rénale à l’aldostérone et de la sécrétion rénale et peut être surrénalienne de rénine. La rénine plasmatique est habituellement augmentée dans ces désordres à l’exception des différentes formes d’hypoaldostéronisme hyporéninémique (voir Tableau 1).
3.1. Hypoaldostéronisme hyporéninémique (HH)
Ce syndrome est caractérisé par une diminution de la production d’angiotensine II et un défaut intrasurrénalien ; ces deux facteurs contribuant à la diminution de la sécrétion d’aldostérone. Un grand nombre de ces patients semblent également avoir une réponse diminuée à l’aldostérone ainsi qu’en témoigne la nécessité de doses supraphysiologiques pour compenser le déficit en minéralo-corticoïde.
Le syndrome HH est relativement fréquent chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, notamment liée à une néphropathie diabétique ou une néphropathie interstitielle chronique. Dans le diabète, l’hyporéninisme est en partie lié à un défaut de conversion du précurseur prorénine en rénine active. L’expansion volémique joue également un rôle important notamment dans la néphropathie diabétique et d’autres formes de maladie rénale ainsi qu’au cours de la glomérulonéphrite aiguë. Dans d’autres cas il s’agit de néphropathies interstitielles détruisant les cellules à rénine de juxta-glomérulaire.
Les autres causes d’hypoaldostéronisme hypo-réninémique sont observées au cours des traitements par anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs de la cyclo-oxygenase). En effet, la synthèse rénale de rénine est physiologiquement médiée en partie localement par les prostaglandines. L’hyperkaliémie est généralement modérée : augmentation de 0,2 mmol/l, à moins de la coexistence d’un autre facteur, notamment une insuffisance rénale ou un apport alimentaire riche en potassium. Le traitement par cyclosporine (Sandimun®, Neoral®) donne une hyperkaliémie chez 15 à 25 % des patients transplantés rénaux (il existe à la fois une diminution de sécrétion et de la réponse à l’aldostérone.
L’infection à VIH peut s’accompagner de syndrome HH, peut-être en rapport avec une adrénalite infectieuse.
3.2. Hypoaldostéronisme par diminution de la synthèse d’aldostérone
3.2.1. Les causes les plus fréquentes sont médicamenteuses : inhibiteurs de l’enzyme de conversion et héparine.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion en diminuant la synthèse d’angiotensine II et les bloqueurs AT1 en bloquant les récepteurs AT1 diminuent la synthèse d’aldostérone au niveau surrénal. L’effet hyperkaliémiant est d’autant plus important que l’effet stimulant normal de la concentration de potassium sur la synthèse d’aldostérone semble lié en partie par la génération locale d’angiotensine II au niveau surrénal. Ces médicaments diminuent donc à la fois la synthèse d’aldostérone stimulée par l’angiotensine II et par le potassium. L’augmentation de kaliémie est inférieure à 0,5 mmol/l chez les patients à fonction rénale normale mais peut être beaucoup plus importante s’il existe une insuffisance rénale ou s’il existe un traitement conjoint par un diurétique épargneur du potassium.
L’héparine même à faible dose ou sous forme d’héparine de bas poids moléculaire induit dans 5 à 10 % des cas une hyperkaliémie. Ceci correspond à un effet direct sur les cellules surrénaliennes de la zone glomérulée qui semble liée à une réduction du nombre et de l’affinité des récepteurs surrénaliens à l’angiotensine II.
3.2.2. Insuffisance surrénale primitive
L’insuffisance surrénale primitive associe un déficit de sécrétion en aldostérone et de cortisol. L’insuffisance surrénale est fréquemment liée à une destruction auto-immune des cellules produisant les stéroïdes du cortex surrénal. L’un des antigènes principaux contre lequel sont dirigés les auto-anticorps est la 21-hydroxylase, enzyme qui assure la conversion de progestérone en déoxycorticostérone dans la zone glomérulée et celle de la 17-hydroxyprogestérone en déoxycortisol dans la zone fasciculée. Ainsi les anomalies de la fonction surrénalienne peuvent être liées soit directement aux lésions cellulaires, soit à un blocage enzymatique via l’inhibition de la 21-hydroxylase.
3.2.3. Hypoaldostéronisme génétique (également appelé hyperplasie surrénale congénitale)
Chez l’enfant, l’hypoaldostéronisme résulte essentiellement de déficits enzymatiques de la synthèse de l’aldostérone qui peuvent être ou ne pas être associés à des anomalies de la production du cortisol et des androgènes. L’hypoaldostéronisme génétique isolé est une maladie rare transmise selon un mode autosomique récessif. La présentation clinique est celle d’une insuffisance en aldostérone : les enfants affectés ont des épisodes de déshydratation répétés avec perte de sel et retard de croissance.
Le défaut est lié à différents types de mutation sur le gène d’un des enzymes terminaux de la voie de biosynthèse de l’aldostérone (aldostérone-synthase). Ces mutations diverses aboutissent à une diminution ou à une perte complète de l’activité enzymatique aldostérone-synthase. Les activités enzymatiques affectées sont la corticostérone-18-méthyloxydase 1 (P450C 11 AS, type 1) ou l’aldostérone synthase-isomérase (P450C 11 AS type 2).
3.3. Résistance à l’effet de l’aldostérone (= Pseudohypoaldostéronisme)
3.3.1. Anti-aldostérone
La cause la plus fréquente de résistance à l’effet de l’aldostérone est le traitement par spironolactone (Aldactone®) qui antagonise l’action de l’aldostérone dans le tube collecteur en entrant en compétition avec l’aldostérone pour la fixation sur son récepteur nucléaire (MR). La spironolactone est principalement utilisée pour le traitement de l’HTA ou de l’insuffisance cardiaque avancée.
L’équivalent génétique est représenté par le pseudohypoaldostéronisme de type 1b (mutation inactivatrice du récepteur aux minéralocorticoides).
3.3.2. Blocage pharmacologique du du canal sodium épithélial
Le blocage du canal sodium épithélial dans le tube collecteur cortical peut être recherché pharmacologiquement avec les diurétiques dits "épargneurs du potassium" (amiloride, Modamide® ou triamtérène, Teriam®) ou représenter un effet secondaire à l’administration de fortes doses d’antibiotiques comme le triméthoprime (Wellcoprim®, Eusaprim®, Bactrim®) ou la pentamidine (Pentacarinat®). Sur le plan physiopathologique, le mécanisme de l’acidose métabolique hyperkaliémique est lié à un défaut de potentiel électronégatif du tubule cortical.
3.3.3. Pseudohypoaldostéronisme de type 1 (PHA-1)
Le pseudohypoaldostéronisme de type 1 (PHA-1) est une maladie héréditaire rare caractérisée par une résistance aux effets de l’aldostérone. La forme autosomique récessive est caractérisée par un défaut de réponse permanent de tous les organes-cibles de l’aldostérone incluant le rein, le colon et les glandes salivaires. Cette forme est liée à une mutation inactivatrice d’une des sous-unités du canal sodé épithélial du tube collecteur cortical rendant ces cellules pas ou peu sensibles à l’aldostérone. Ceci représente donc l’équivalent génétique du blocage pharmacologique du canal sodium épithélial par l’amiloride.
3.3.4. Pseudohypoaldostéronisme de type 2 (PHA-2)
Le pseudohypoaldostéronisme de type 2 ou syndrome de Gordon est caractérisé par une hyperkaliémie, une hypertension artérielle volodépendante, une fonction rénale normale, une concentration plasmatique abaissée de rénine et d’aldostérone. Cette maladie rare transmise selon un mode autosomique dominant semble liée à une augmentation de la réabsorption distale de chlore peut être en rapport avec une mutation activatrice du cotransporteur NaCl thiazide-sensible des cellules tubulaire distales (NCCT). En effet, la plupart des anomalies sont corrigées par l’administration de diurétiques thiazidiques. Le défaut génétique exact n’est pas connu.
Tableau 1 : Principaux mécanismes et causes des hypoaldostéronismes
Principaux mécanismes Exemples de causes Déficit sélectif en aldostérone (aldostérone typiquement basse) Hypoaldostéronisme hyporéninémique (Rénine basse) Néphropathie diabétique, Infection à VIH Maladies surrénales primitives (Rénine élevée) Maladie d’Addison (déficit combiné en MC et en GC, Hypoaldostéronisme acquis, Déficits enzymatiques héréditaires de la biosynthèse de l’aldostérone Médicaments (rénine variable selon le mécanisme) Héparines (standard et de bas poids moléculaire), Cyclosporine et autres anticalcineurines, Inhibiteurs de la cyclooxygénase (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (COXIB), Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2 (ARA2) Résistance à l’aldostérone (aldostéronémie habituellement élevée) Pseudohypoaldostéronismes héréditaires type 1 a : mutation inactivatrice du canal sodium épithélial ENaC, type 1b : mutation inactivatrice du récepteur aux MC, type 2 : syndrome de Gordon Antagoniste du récepteur aux minéralocorticoides spironolactone (Aldactone®) Défauts de potentiel non liés aux minéralocorticoides Bloqueurs du canal sodium épithélial ENaC (Amiloride, triamtérène, triméthoprime, pentamidine, etc...) 4. Traitement des hypoaldostéronismes
Le traitement approprié dépend de la cause de l’hypoaldostéronisme d’où l’intérêt de l’enquête étiologique.
L’origine médicamenteuse doit toujours être reconnue car il suffit habituellement d’interrompre parfois définitivement le médicament en cause. Les associations de médicaments hyperkaliémiants sont souvent en causes (IEC + spirolactone, IEC + AINS, IEC + héparine) et il est parfois possible de n’arrêter qu’un seul des médicaments en cause.
En cas d’insuffisance surrénale primitive, le traitement fait appel à une substitution en minéralocorticoïdes (fludrocortisone 0,05 à 0,02 mg/jour) pour corriger l’hyperkaliémie et éventuellement la déplétion volémique. Un traitement glucocorticoïdes peut être associé en cas de déficit en cortisol.
Les formes d’acidose tubulaire distale hyperkaliémique se développent habituellement chez des patients ayant une néphropathie tubulo-interstitielle sous-jacente et/ou une insuffisance rénale modérée et un degré variable de déficit ou de résistance à l’aldostérone.
Le déficit sélectif en aldostérone est particulièrement fréquent chez les patients ayant un diabète et notamment ceux qui ont développé une néphropathie diabétique. Ces patients doivent être reconnus parce qu’ils sont davantage susceptibles de répondre au traitement par minéralocorticoïde. Une diminution associée de la réponse tubulaire à l’action de minéralocorticoïde exogène est cependant fréquente même chez les patients avec le syndrome de déficit sélectif en aldostérone. De fortes doses de minéralocorticoïdes peuvent alors être nécessaires pour corriger l’hyperkaliémie. Les doses nécessaires de fludrocortisone sont typiquement de 0.2 à 1 mg par jour. L’utilisation de telles doses est souvent difficile en raison du risque d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque qui lui est associé. La dose de fludrocortisone doit être titrée très progressivement et l’adjonction d’un diurétique est pratiquement toujours nécessaire.
L’hyperkaliémie peut être également traitée par des résines échangeuses d’ions, comme le sodium polystyrène sulfonate qui augmente l’excrétion intestinale colique de potassium. La correction de l’hyperkaliémie a un effet bénéfique additionnel dans la mesure où elle corrige l’acidose métabolique associée en augmentant l’excrétion d’ammonium. Les diurétiques de l’anse sont efficaces en augmentant l’excrétion de potassium et ils améliorent également l’acidose métabolique associée au déficit sélectif en aldostérone.
, C. Hannedouche
[1] L’entrée de potassium dans la cellule entraîne une alcalose intracellulaire dans les cellules tubulaires proximales, ce qui diminue la production d’ammoniaque. De plus, l’hyperkaliémie inhibe la réabsorption de l’ammonium dans la branche ascendante large de l’anse de Henle car le potassium et l’ammonium sont en compétition pour la protéine apicale NKCC qui fonctionne soit comme cotransporteur Na-K-2Cl soit comme cotransporteur Na-NH4-2Cl. L’ammonium réabsorbé dans la branche ascendante large de l’anse de Henle est resécrété dans le tube collecteur médullaire sous forme d’ammoniaque pour y lier un proton. L’acidose tubulaire de type 4 s’accompagne donc d’une diminution de l’excrétion urinaire d’ammonium