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1.2 Protéinurie
QUESTION 328

Première publication : juin 1999
Mise en ligne : juin 1999

par

Objectifs

Devant la découverte d’une protéinurie :
  la caractériser
  argumenter les hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
  connaître la définition du syndrome néphrotique

1. Physiopathologie de la barrière de filtration

Le glomérule est une microcirculation capillaire particulière, caractérisée par une pression capillaire moyenne assez élevée, environ 40 mmHg contre moins de 10 mmHg dans les autres capillaires de l’organisme. La pression d’ultrafiltration nette n’est que de quelques mmHg mais en raison d’un coefficient hydraulique extrêmement élevé, ceci permet d’assurer la filtration d’environ 180 litres par jour (120 ml/min). Anatomiquement, le glomérule est constitué de plusieurs touffes vasculaires, encore appelées floculus faisant suite à une division de l’artériole préglomérulaire afférente. Ces floculus enchassés dans la chambre urinaire se résolvent eux-mêmes en une artériole postglomérulaire, dite efférente. La barrière de filtration glomérulaire a comme fonction essentielle d’assurer la haute perméabilité à l’eau et aux solutés de faible poids moléculaire et en même temps d’assurer une restriction sélective au passage des molécules de poids moléculaire plus important (au-delà de 60 KD) ainsi qu’aux éléments figurés. La restriction au passage des macromolécules est définie en physiologie par le terme "hindrance". Sur un plan fonctionnel et anatomique, la barrière de filtration entre la lumière capillaire et l’urine primitive dans la capsule de Bowmann est définie par trois couches successives de dedans en-dehors :

  L’endothélium capillaire glomérulaire largement fenestré qui n’assure aucune restriction de taille.
  La membrane basale glomérulaire, assemblage complexe (maillage) de glycoprotéines. La subdivision classique en 3 couches : lamina rara, interna, externa, résulte d’artefacts de microscopie électronique. Cette matrice est perforée de pores d’environ 40 nanomètres de rayon. La membrane basale assure environ 30 % de la restriction de passage de taille. Sa composition chimique riche en glycoprotéines anioniques assure une partie importante de la restriction au passage de charge.
  Les cellules épithéliales ou podocytes recouvrent le versant externe de la membrane basale glomérulaire. Ces cellules fortement différenciées étendent des pieds ou pédicelles, eux-mêmes à l’origine d’interdigitations extrêmement fines, entrecroisées entre-elles et qui recouvrent complètement l’ensemble de la membrane basale glomérulaire. Chaque interdigitation est recouverte d’un diaphragme de fente, lui-même perforé par des pores rectangulaires d’environ 60 x 40 nanomètres. Cette couche épithéliale assure l’ensemble de la restriction au passage de taille empêchant notamment le passage de protéines de poids supérieur à 60 kilodaltons (KD). Les pédicelles sont également recouverts de glycoprotéines polyanioniques qui assurent une restriction au passage de charge. Outre leur rôle dans l’hindrance aux macromolécules, les podocytes assurent une fonction très importante de maintien de l’architecture normale des floculus.

Normalement la barrière de filtration glomérulaire est extrêmement efficace puisqu’elle empêche pratiquement tout passage des protéines de poids moléculaire supérieur à 60 KD. Ainsi pour l’albumine, une protéine chargée négativement d’environ 60 KD, la concentration d’albumine dans l’urine primitive est inférieure à 5 mg/l contre 40 g/l dans le plasma. Malgré cette concentration extrêmement faible dans l’urine primitive et compte-tenu d’une ultrafiltration importante de 180 litres par jour, la quantité d’albumine passant le filtre glomérulaire est d’environ 1 g par jour. Cette albumine présente dans l’urine primitive n’apparaît cependant pas dans l’urine définitive en raison d’une réabsorption tubulaire très intense à plus de 99 % au niveau du tube contourné proximal. Cette réabsorption fait appel à différents processus d’absorption : endocytose, puis catabolisme intracellulaire. Tous ces processus sont saturables.

2. Protéinurie physiologique

Physiologiquement, il existe une protéinurie de très faible abondance. Chez les sujets normaux, cette proténurie physiologique est d’environ 40-80 mg/j avec une valeur supérieure haute de 150 mg/24 h (au-dessus de cette valeur la protéinurie est considérée comme pathologique). Cette protéinurie est composée pour moins de 10 mg/j d’albumine vraie, pour 30 à 50 mg/j de mucoprotéine de Tamm-Horsfall (protéine synthétisée et sécrétée spécifiquement dans la branche ascendante large de l’anse de Henle et ajoutée à l’urine après la filtration glomérulaire ; cette protéine constitue aussi la matrice de la plupart de cylindres urinaires) et enfin moins de 20 mg/j d’immunoglobulines et de fragments d’immunoglobulines et d’autres protéines de petit poids moléculaire.

Depuis quelques années, il est possible de doser directement et précisément les très faibles quantités d’albumine vraie éliminées dans l’urine par des techniques immunologiques (radio-immuno-essai, RIA ou immunonéphélométrie). L’excrétion urinaire d’albumine vraie est inférieure à 20 mg/24 h pour plus de 95 % des individus normaux. Par définition consensuelle, une excrétion urinaire d’albumine vraie supérieure à 30 mg/24 h mais non-détectable par les techniques conventionnelles de dosage de la protéinurie (c’est-à-dire inférieure à 300 mg/24 h) est appelée "microalbuminurie". Cette méthode de recherche et de dosage de l’albumine ultrasensible est extrêmement importante pour le dépistage et le suivi évolutif de certains maladies rénales, notamment la néphropathie liée au diabète.

3. Protéinuries pathologiques

Dans un certain nombre de situations pathologiques, la barrière de filtration glomérulaire est altérée et va laisser passer dans l’urine des quantités importantes de macromolécules dont notamment des protéines. Cette quantité anormale de protéines retrouvée dans l’urine définit la protéinurie (> 150 mg/j) qui peut avoir plusieurs mécanismes et significations :

  les protéinuries de surcharge. Ces protéinuries sont constituées de protéines de faible poids moléculaire entre 20 et 30 KD, libérées en quantité massive dans la circulation sanguine, librement filtrées par le glomérule mais insuffisamment réabsorbées car le processus est saturé au niveau du tube proximal. Les principaux exemples en sont les chaînes légères d’immunoglobulines k ou l au cours des myélomes à chaînes légères, le lysozyme au cours des leucémies myélomonocytaires et enfin la myoglobine au cours des rhabdomyolyses. Dans ces protéinuries de surcharge, la barrière de filtration glomérulaire est initialement intacte et la protéinurie traduit essentiellement l’hyperproduction d’une protéine spécifique en amont du rein.
  Les protéinuries tubulaires. Ces protéinuries sont constituées de protéines de faible poids moléculaire environ 20 KD. Il s’agit d’une protéinurie habituellement de faible abondance, inférieure à 1 g/24 h qui traduit des lésions du tube proximal, celui-ci étant incapable d’assurer normalement les processus de réabsorption-dégradation des protéines.

  Les protéinuries d’hyperperméabilité. Il peut s’agir d’une protéinurie liée à la perte du revêtement polyanionique. Dans ce cas peu fréquent, la protéinurie est constituée presque exclusivement d’albumine qui passe la barrière glomérulaire en raison de la disparition des répulsions électrostatiques. Ce type d’atteinte glomérulaire très particulier traduit des anomalies fonctionnelles des podocytes : lésions glomérulaires minimes en microscopie optique, fusion du pied des pédicelles en microscopie électronique. Ces anomalies sont habituellement cortico-sensibles. Le plus souvent cependant, la protéinurie d’hyperperméabilité correspond à la destruction physique de la barrière glomérulaire. Ceci rend compte de pratiquement l’ensemble des protéinuries liées aux maladies glomérulaires. La protéinurie est plus ou moins abondante, plus ou moins sélective selon l’importance des lésions. Cette protéinurie non-exclusivement composée d’albumine s’observe au cours des différentes glomérulonéphrites (à l’exclusion du syndrome dit "de lésions glomérulaires minimes").

  Les protéinuries hémodynamiques. Dans cette situation, la protéinurie est d’abondance variable, souvent transitoire ou intermittente et peut disparaître complètement. Cette protéinurie s’observe au cours de certaines circonstances, s’accompagnant d’une hypersécrétion d’angiotensine II et/ou d’une augmentation de la pression veineuse rénale, telles que l’insuffisance cardiaque, la fièvre, les convulsions, l’exercice physique intense et la protéinurie orthostatique (étirement du pédicule rénal à l’orthostatisme).

4. Comment rechercher et quantifier une protéinurie ?

Le dépistage d’une protéinurie repose sur la bandelette réactive. Le principe de la bandelette est celui du virage d’un indicateur coloré (bleu de bromophénol) à pH constant. L’échelle des couleurs a un intérêt limité car elle ne permet qu’une estimation semi-quantitative de la concentration d’albumine dans un échantillon. Ces bandelettes réactives sont très sensibles à la présence d’albumine (elles détectent une concentration d’albumine de l’ordre de 50 mg/l). Par contre elles ne détectent pas les autres protéines, notamment les immunoglobulines et les chaînes légères d’immunoglobuline. L’évaluation est semi-quantitative cotée en croix selon l’intensité de la réponse. Certains faux positifs doivent être connus en cas de bandelettes trop anciennes, d’urines alcalines (présence de germes uréase+) ou de la présence sur le récipient de recueil de détergents ou d’ammonium quaternaire. Les bandelettes doivent donc être conservées dans un flacon hermétique, à l’abri de la lumière et de la chaleur, à pH très acide (pH 3). Il faut aussi faire la recherche sur des urines fraîches en l’absence de détergents (ammonium quaternaire).

En cas de positivité de la bandelette réactive, la protéinurie doit être confirmée et quantifiée par un dosage pondéral sur un échantillon des urines de 24 heures. La technique de dosage est habituellement une technique de fixation d’un colorant par les protéines. Le plus sensible et le plus utilisé actuellement est le rouge de pyrogallol. Les limites de détection de ces techniques sont de l’ordre de 70 mg/l avec une réactivité de l’ordre de 100 % pour l’albumine et l’hémoglobine et seulement de 75 % sur les globulines et les chaînes légères d’immunoglobuline. Il existe une méthode plus pratique (mais aussi plus imprécise) pour apprécier l’abondance de la protéinurie. Celle-ci peut être estimée par le calcul du rapport protéine totale / créatinine (en mg/mg) sur un échantillon d’urine non minuté recueilli au hasard. Cette valeur est approximativement égale à la protéinurie en gramme par jour. Par exemple, si la concentration urinaire de protéine est de 2100 mg/l et la concentration urinaire de créatinine de 420 mg/l, la protéinurie est approximativement égale à 5 g/jour (2100÷ 420 =5).

Dans un certain nombre de situations cliniques ou la prévalence attendue d’une atteinte rénale est très importante, comme c’est le cas par exemple au cours du diabète où 30 % des sujets développent une atteinte rénale après 15 ans de diabète, la recherche d’une albuminurie doit être systématique. Cette recherche doit être effectuée une fois par an chez tous les sujets diabétiques de type 2 et tous les ans à partir de la 5ème année d’évolution chez tous les diabétiques de type 1. Dans ce cas, le dépistage de l’atteinte rénale est fait par la quantification de l’excrétion urinaire d’albumine et l’élévation de l’excrétion urinaire d’albumine supérieure à 30 mg/24 h sur 2 examens consécutifs (microalbuminurie permanente) définit la néphropathie diabétique et correspond déjà à ce stade à des lésions histologiques établies. La recherche de la microalbuminurie peut être effectuée soit sur la totalité des urines de 24 heures (technique de référence), soit sur les urines de nuit (la recherche est un peu moins sensible dans ce cas, le débit de protéines n’est pas constant dans le nycthémère, il est plus bas au cours de la nuit en raison du clinostatisme), soit enfin, méthode recommandée pour le dépistage initial, en effectuant le rapport albumine /créatinine (A/C) urinaire de préférence sur un échantillon des urines du matin. Une valeur A/C de 2.5 mg/mmol (ou 30 mg/g) corrrespond à un risque très élevé de microalbuminurie et doit faire pratiquer une mesure d’excrétion urinaire d’albumine sur 24 heures pour confirmation.

5. Conduite à tenir devant une protéinurie.

La présence d’une protéinurie est toujours le témoin d’une anomalie fonctionnelle ou d’une lésion organique rénale. La protéinurie est généralement asymptomatique si bien que sa recherche doit être systématique. Toutes les néphropathies peuvent, au cours de leur évolution, s’accompagner de protéinurie. Si la relation étiologique est habituellement facile à faire lorsque la protéinurie est découverte au cours de situations pathologiques connues (maladies métaboliques ou immunologiques, uropathies malformatives, infections urinaires, hypertension artérielle...), il en va tout autrement en présence d’une protéinurie de découverte fortuite et cliniquement isolée.

5.1. Evaluation diagnostique L’évaluation quantitative de la protéinurie fournit d’emblée des renseignements importants. Quelques examens simples permettent ensuite d’obtenir le plus souvent une orientation étiologique satisfaisante et de programmer alors les investigations spécialisées éventuellement nécessaires :

  Numération des éléments figurés urinaires (hématies, leucocytes, cylindres ) à la recherche d’un sédiment "actif".
  Examen bactériologique des urines.
  Dosage de la créatinine plasmatique (pour l’estimation de la filtration glomérulaire).
  Dosage des protides totaux et de l’albuminémie.
  Chez le sujet âgé, l’électrophorèse des protides sanguins doit être systématique à la recherche d’un myélome.
  L’exploration morphologique de l’appareil urinaire. Une échographie rénale est généralement suffisante pour apprécier la taille des reins, une asymétrie de taille éventuelle, ou d’autres anomalies morphologiques des voies excrétrices. Celle-ci est parfois complétée par un examen fonctionnel comme l’urographie intra-veineuse comportant des clichés de l’ensemble de l’appareil urinaire. Ces examens permettent parfois le diagnostic immédiat d’une uropathie dont la simple traduction biologique était la protéinurie.

5.2. Orientation étiologique L’évaluation quantitative de la protéinurie et les examens complémentaires ci-dessus permettent d’orienter le diagnostic étiologique.

5.2.1. La protéinurie est intermittente Chez l’adolescent, il faut d’emblée éliminer une protéinurie orthostatique. La technique de recherche de ce caractère orthostatique doit être rigoureuse. Les critères d’exclusion classiques doivent être respectés : la protéinurie doit être strictement orthostatique et isolée, c’est-à-dire pression artérielle normale, sédiment urinaire normal, fonction rénale normale. Rappelons que l’existence d’une protéinurie orthostatique ne contre-indique pas d’éventuelles vaccinations. Ce diagnostic ne doit être évoqué que pour une tranche d’âge bien limitée - 10 à 20 ans en général. La protéinurie orthostatique apparaît au moment de la puberté, dure quelques années et doit disparaître. Sur le plan physiopathologique, on en rapproche les autres protéinuries intermittentes qui semblent davantage liées à des modifications de l’hémodynamique rénale qu’à une atteinte organique rénale. C’est le cas des protéinuries liées à l’effort ou survenant au cours des poussées d’insuffisance cardiaque. De même, les protéinuries intermittentes peuvent être constatées au cours d’affections fébriles ou d’accidents neurologiques.

5.2.2. La protéinurie est permanente En dehors des protéinuries dites de surcharge, une protéinurie permanente, persistante au clinostatisme, témoigne de la présence d’une néphropathie. Le syndrome néphrotique est pathognomonique de néphropathie glomérulaire. La définition du syndrome néphrotique est biologique : protéinurie supérieure à 40 mg par kg et par 24 heures (3 grammes par 24 heures) avec une protidémie inférieure à 60 g par litre et une albuminémie à 30 g par litre. Les anomalies électrolytiques et lipidiques sont secondaires à l’intensité de la fuite protéique rénale. Une insuffisance rénale modérée fonctionnelle n’est pas inhabituelle au cours des syndromes néphrotiques intenses. L’association d’une protéinurie modérée ou faible à une hématurie microscopique est aussi très évocatrice d’une néphropathie glomérulaire.

L’association d’une protéinurie faible, inférieure à 1 gramme par 24 heures et d’une leucocyturie significative oriente vers une néphropathie interstitielle. L’imagerie rénale peut alors apporter des éléments diagnostiques essentiels et il faut rechercher d’emblée une uropathie malformative ou acquise. La protéinurie permanente modérée (inférieure à 1 g/24h) et isolée est d’interprétation difficile. L’absence d’autres anomalies rénales biologiques ou radiologiques ne permet pas dans ce cas d’orienter le diagnostic. Cependant, cette protéinurie peut révéler ou accompagner toute néphropathie héréditaire ou acquise, primitive ou secondaire. Elle peut être le témoin aussi bien de lésions glomérulaires que de lésions tubulaires et interstitielles ou de lésions vasculaires. Le faible débit de la protéinurie ne permet pas d’exclure l’existence de lésions parenchymateuses sévères. Une protéinurie de ce type ne doit pas être négligée et la ponction biopsie rénale sera le plus souvent indispensable pour préciser la nature des lésions rénales.

5.2.3. Chez le sujet âgé, il faut penser au myélome. Le diagnostic de myélome doit être évoqué de principe en présence d’une protéinurie chez le sujet âgé. L’attention doit être d’emblée attirée par l’association d’une protéinurie abondante sans syndrome néphrotique et/ou par la négativité ou la faible positivité de la recherche de la protéinurie avec les bandelettes contrastant avec une protéinurie abondante au dosage. En effet, cette protéinurie est constituée de chaînes légères et ne peut donc entraîner une hypoalbuminémie. La chaîne légère monoclonale présente dans l’urine est reconnue, quantifiée et typée (isotype lambda ou kappa) par immunoélectrophorèse ou immunofixation des protéines urinaires. L’électrophorèse des protides sanguins doit être systématique à la recherche d’un pic monoclonal. Il faut savoir toutefois que ce pic n’est pas retrouvé au cours du myélome à chaînes légères et on accordera alors une grande valeur à la présence d’une hypogammaglobulinémie.

6. Conclusion

Les maladies rénales sont très fréquemment asymptomatiques. Elles se traduisent par des anomalies urinaires qu’il faut systématiquement rechercher : protéinurie, hématurie , leucocyturie, bactériurie. La présence d’une protéinurie ne doit jamais être négligée. La positivité de la bandelette urinaire n’est qu’un élément d’orientation. Le débit urinaire des protéines doit toujours être connu. L’importance de la protéinurie sur la totalité des urines de 24 h constitue déjà un élément d’orientation diagnostique. La découverte d’une protéinurie exige la recherche d’autres anomalies urinaires et sanguines (hématurie, leucocyturie, cylindres, syndrome néphrotique, insuffisance rénale). L’étude morphologique des reins, habituellement par échographie rénale, demeure un examen indispensable à pratiquer car elle fournit des renseignements très importants pour l’enquête étiologique et est nécessaire pour le repérage du point de ponction souhaité en vue de l’étude histologique rénale. Des examens plus complexes tels que la mesure de la filtration glomérulaire ou l’étude histologique rénale après ponction biopsie du rein, souvent nécessaires pour établir le diagnostic de certitude, sont à discuter au cas par cas avec le spécialiste.