1. Lithiase rénale : La lithiase rénale survient essentiellement chez les patients ayant une hypercalcémie chronique. L'association d'une lithiase calcique et d'une hypercalcémie est pratiquement toujours liée à une hyperparathyroïdie primitive (le principal diagnostic différentiel est la sarcoïdose qui est également fréquemment responsable d'hypercalciurie et qui peut plus rarement se compliquer de lithiases rénales calciques). La lithiase rénale est observée jusque dans 20 % des patients avec hyperparathyroïdie et inversement 5 % des patients lithiasiques auraient une hyperparathyroïdie primitive. Chez les patients avec une lithiase sans hypercalcémie franche, l'hyperparathyroïdie primitive doit être suspectée tout particulièrement chez les femmes lorsque les concentrations de calcium sont normales hautes et associées à une hypercalciurie (hyperparathyroïdie dite normocalcémique). L'hypercalciurie secondaire à l'hypercalcémie est le facteur causal principal de la formation des calculs au cours de l'hypercalcémie chronique.
   
   
2. Diabète insipide néphrogénique : L'hypercalcémie chronique entraine un défaut de la capacité de concentration des urines qui entraine une polyurie, une polydipsie jusque dans 20% des cas. Le mécanisme en est complexe mais fait en partie intervenir les dépôts de calcium dans la médullaire (néphrocalcinose).
   
   
3. Acidose tubulaire rénale : L'hypercalcémie chronique cause de façon peu fréquente une acidose tubulaire distale (type 1). L'hypercalciurie et l'hypocitraturie associées contribuent au développement des lithiase rénales et de la néphrocalcinose.
   

   voir la figure Néphrocalcinose en macroscopie rénale

   voir la figure Néphrocalcinose microscopique

   voir la figure Néphrocalcinose microscopique : les dépots de calcium sont bien mis en évidence par la coloration de Von Kossa.

4. Insuffisance rénale : Le développement d'une insuffisance rénale au cours de l'hyperparathyroïdie primitive est lié au degré, à la durée de l'hypercalcémie. Une concentration sérique de calcium de 3 à 3.75 mmol/l (120 à 150 mg/l) entrainent une diminution réversible de la filtration glomérulaire médiée par une vasoconstriction rénale directe et une contraction volémique liée à la perte obligatoire de sodium. Une hypercalcémie et une hypercalciurie prolongée aboutissent au développement d'une néphropathie chronique hypercalcémique qui peut être irréversible et continuer à progresser malgré la correction de l'hyperparathyroïdie. Calcification, dégénération et nécrose des cellules tubulaires aboutissent finalement à l'atrophie tubulaire et à la fibrose interstitielle ainsi qu'à la néphrocalcinose. Ces anomalies sont plus marquées au niveau de la médullaire rénale mais sont également observées dans le cortex. La néphrocalcinose peut être détectée par des radiographies mais l'échographie et le scanner sont des moyens beaucoup plus sensibles pour le diagnostic précoce. La néphropathie chronique hypercalcémique se présente cliniquement comme une néphropathie interstitielle avec polyurie, perte de sel, hypertension. L'hypertension, la lithiase, l'obstruction et l'infection secondaires éventuelles peuvent toutes contribuées à une aggravation de la fonction rénale. Le diagnostic est généralement évoqué devant l'association d'une insuffisance rénale avec calcémie élevée. Cependant, lorsque l'insuffisance rénale est avancée, l'association d'une hyperphosphatémie et d'une diminution de la concentration de calcitriol peut normaliser la concentration de calcium.
   
   
5. L'hypertension artérielle est fréquente chez les patients avec hypercalcémie. Deux facteurs sont probablement d'importance essentielle : l'insuffisance rénale et la vasoconstriction induite par le calcium. L'hypertension n'est pas toujours corrigée par la cure chirurgicale de l'hyperparathyroïdie.
   

Approche diagnostique des hypercalcémies :

Il y a plus de 25 maladies différentes susceptibles de donner une hypercalcémie, cependant l'hyperparathyroïdie primitive et les cancers représentent ensemble 80 à 90 % des cas. Il est tout à fait inhabituel qu'une hypercalcémie révèle un cancer et il est rare qu'un cancer ne soit pas cliniquement apparent lorsque l'hypercalcémie est découverte pour la première fois. Ainsi, une hypercalcémie chez un patient ambulatoire en bonne santé apparente est habituellement liée à une hyperparathyroïdie primitive alors que les cancers sont plus souvent responsables des hypercalcémies observées chez les patients hospitalisés. A noter cependant que le syndrome dit des "buveurs de lait et d'alcalins" est une cause devenant de plus en plus fréquentes d'hypercalcémie en raison de l'utilisation large du carbonate de calcium pour traiter l'ostéoporose, les dyspepsies et l'hyperphosphatémie de l'insuffisance rénale chronique. L'importance de l'hypercalcémie est également utile au diagnostic. L'hyperparathyroïdie primitive est souvent associée à une hypercalcémie limite ou modérée avec des concentrations de calcium plasmatique en-dessous de 2.75 mmol/l (110 mg/l). Des valeurs supérieures à 3.25 mmol/l (130 mg/l) sont inhabituelles au cours de l'hyperparathyroïdie primitive et en l'absence d'autre cause apparente sont plus souvent liées à des cancers.

Pour toutes ces raisons, la cause de l'hypercalcémie peut souvent être établie cliniquement. L'histoire et l'examen cliniques ainsi que la radiographie thoracique (à la recherche d'une sarcoïdose ou d'un cancer) et les données biologiques (électrophorèse des protides sériques à la recherche d'un myélome) permettent d'aboutir à un diagnostic correct dans 95 % des cas. Le dosage de la parathormone intacte immunoréactive (iPTH) augmente cette précision jusqu'à 99 %.

Etape N° 1 : Données cliniques et anamnéstiques :

Les arguments cliniques en faveur de l'hyperparathyroïdie primitive comportent l'absence d'autre cause évidente d'hypercalcémie, une histoire familiale d'hyperparathyroïdie ou de néoplasie endocrine multiple, une histoire d'irradiation du cou ou de la tête dans l'enfance, la ménopause chez une femme, une histoire d'ulcère gastrique ou de pancréatite, un examen physique normal et la notion d'une hypercalcémie prolongée chez un patient asymptomatique. Le dosage de la concentration plasmatique en phosphate peut être utile. L'hyperparathyroïdie et l'hypercalcémie maligne humorale liée à un excès de PTH related protein (PTHrp, cf infra) se présentent souvent avec une hypophosphatémie traduisant l'inhibition de la réabsorption proximale de phosphates. Par contre, la phosphatémie est normale ou élevée au cours des granulomatoses, des intoxications par la vitamine D, de l'immobilisation, de la thyrotoxicose, du syndrome lait et alcalin et des métastases osseuses.

L'excrétion urinaire de calcium est également variable selon la cause de l'hypercalcémie. Trois situations d'hypercalcémie sont associées à une augmentation de la réabsorption de calcium aboutissant à une hypocalciurie relative (moins de 2,5 mmol/jour soit 100 mg/jour) : le syndrome lait-alcalin, les diurétiques thiazidiques et llhypercalcémie familiale hypocalciurique.

Une concentration du chlore plasmatique au-delà de 103 mmol/l généralement associée à une légère diminution de la bicarbonatémie est en faveur de l'hyperparathyroïdie primitive alors qu'une concentration plus basse en chlore et une alcalose métabolique sont caractéristiques du syndrome lait-alcalin. La mise en évidence d'une ostéïte fibreuse sur les radiographies du squelette est très spécifique de l'hyperparathyroïdie mais n'est retrouvée que dans 5 % des cas environ.

Etape N° 2 : Analyse du taux de PTH et de PTHrp

L'augmentation du taux de iPTH indique l'hyperparathyroïdie primitive ou la prise de lithium. Un taux normal est également virtuellement diagnostique de l'hyperparathyroïdie primitive dans la mesure où cette valeur est inappropriée compte-tenu de la présence de l'hypercalcémie. Un taux d'iPTH abaissé ou normal bas est en faveur de toutes les autres causes d'hypercalcémie non induites par la PTH. L'hypercalcémie maligne humorale est la plus fréquente notamment lorsqu'il existe des éléments cliniques de cancer habituellement une tumeur solide et si l'hypercalcémie est d'installation relativement récente. Les patients dans cette situation ont habituellement une maladie avancée, un pronostic très sombre.
Le diagnostic d'hypercalcémie humorale maligne est confirmée par la démonstration d'un taux élevé de PTHrp qui est le médiateur principal de l'hypercalcémie dans la plupart des cas. La production de calcitriol ainsi que celle de PTH est habituellement supprimée de façon appropriée chez ces patients. La PTHrp est une protéine produite par certaines tumeurs qui agit en activant le récepteur de la PTH. Cette protéine est immunologiquement distincte de la PTH et sa concentration est virtuellement indétectable ou très abaissée chez tous les sujets normaux et les patients hypercalcémiques par hyperparathyroïdie primitive. La PTHrp est élevée chez la majorité des patients ayant une hypercalcémie maligne humorale liée notamment aux tumeurs solides.
Dans une étude de 49 patients avec une hypercalcémie liée à un cancer, 88 % avaient une augmentation de la PTHrp. La plupart des patients avec un taux normal avaient soit des métastases osseuses diffuses, soit une hématopathie comme un myélome, situations au cours desquelles l'hypercalcémie peut être liée à d'autres facteurs que la PTHrp.

Etape N° 3 : Analyse des concentrations des métabolites de la vitamine D

Les concentrations plasmatiques des métabolites de la vitamine D, calcidiol et calcitriol doivent être mesurées lorsqu'il n'y a pas de cause néoplasique évidente et lorsque ni la PTH, ni la PTHrp ne sont augmentées.
Une concentration élevée de calcidiol suggère une intoxication par la vitamine D, soit vitamine D, soit calcidiol lui même. D'autre part, une augmentation de la concentration de calcitriol peut être liée soit à une absorption directe de ce composé, soit une production extra-rénale comme dans les granulomatoses ou les lymphomes ou encore liée à une augmentation de production rénale induite par une hyperparathyroïdie primitive mais pas par la PTHrp.

Les patients avec une granulomatose ou un lymphome ont généralement une atteinte pulmonaire et extra-pulmonaire diffuse. En l'absence d'une telle atteinte et lorsqu'il n'y a pas d'autre cause évidente d'augmentation du calcitriol, une recherche systématique doit être effectuée pour mettre en évidence des granulomes pulmonaires occultes rénaux, hépatiques, oculaires ou médullaires. Dans ce contexte, un test de suppression à l'hydrocortisone peut être éventuellement utile : 40 mg d'hydrocortisone sont administrés oralement toutes les 8 heures pendant 10 jours et la concentration plasmatique de calcium et de calcitriol sont évaluées régulièrement. L'hypercalcémie liée à un excès de production de calcitriol est habituellement rapidement résolutive avec ce test thérapeutique.

La combinaison à la fois d'un taux abaissé de PTH et des métabolites de la vitamine D suggère d'autres sources de l'hypercalcémie. En l'absence de cancer et d'une PTHrp augmentée, une stimulation de la résorption osseuse comme au cours des thyrotoxicoses, de l'immobilisation prolongée, de la maladie de Paget, et enfin une absorption méconnue de calcium particulièrement chez un insuffisant rénal sont les causes les plus vraisemblables.

Etiologie des hypercalcémies :

L'hypercalcémie est une anomalie relativement fréquente liée dans pratiquement tous les cas à une élévation de la concentration du calcium ionisé, la fraction libre active et physiologique. Environ 40 à 45 % du calcium circulant est lié aux protéines principalement l'albumine et toute augmentation de la capacité protéique de liaison cause une élévation de la concentration totale de calcium plasmatique sans élévation du calcium ionisé. Une telle situation résulte de l'hyperalbuminémie en cas de déshydratation sévère et de rares cas de myélomes au cours desquels la protéine monoclonale a des capacités de liaison du calcium. Ce phénomène est appelé pseudo-hypercalcémie ou hypercalcémie factice.
Une véritable hypercalcémie est une situation au cours de laquelle les entrées de calcium dans la circulation dépasse l'excrétion rénale du calcium. Les principales sources de calcium sont l'os (résorption) et l'intestin (absorption). Il est classique de diviser les causes d'hypercalcémie en fonction du mécanisme prédominant, diminution de l'excrétion rénale, augmentation de la résorption osseuse, augmentation de l'absorption intestinale mais il faut savoir que dans un grand nombre de cas, plusieurs mécanismes peuvent être asociés.

1) Hypercalcémies absorptives :

Il est tout à fait inhabituel qu'une hypercalcémie résulte d'une augmentation de l'apport en calcium car l'élévation initiale de la concentration plasmatique de calcium supprime à la fois la libération de PTH et la synthèse de calcitriol. Cependant, lorsque les apports augmentés sont associés à une diminution de l'excrétion urinaire de calcium, une hypercalcémie peut survenir notamment dans deux situations, l'insuffisance rénale chronique et le syndrome lait-alcalin. Au cours de l'insuffisance rénale, une hypercalcémie peut survenir chez les patients traités par carbonate ou acétate de calcium, produits administrés pour diminuer la concentration plasmatique de phosphates en diminuant leur absorption digestive et ceci tout particulièrement lorsque les patients sont traités aussi par calcitriol pour prévenir l'hypocalcémie et l'hyperparathyroïdie secondaire. Le syndrome lait-alcalin en l'absence d'insuffisance rénale peut induire une hypercalcémie liée à l'absorption de lait ou de carbonate de calcium, l'hypercalcémie est alors associée à une alcalose métabolique et à une insuffisance rénale fonctionnelle. L'alcalose métabolique pérennise l'hypercalcémie en stimulant directement la réabsorption de calcium dans le tubule distal. Des lésions rénales définitives peuvent être observées si la calcémie augmente de façon prolongée.

L'augmentation des métabolites actifs de la vitamine D (calcidiol ou calcitriol) peut entrainer une hypercalcémie absorptive. Cette situation se rencontre après ingestion de hautes doses, soit de vitamine D convertie en calcidiol dans le foie ou de calcidiol lui même ou encore après l'administration percutanée de calcipotriol, un analogue de la vitamine D utilisé dans le traitement de certaines maladies dermatologiques. L'intoxication par le calcitriol est habituellement liée à l'absorption de ce composé comme au cours du traitement de l'hypoparathyroïdie ou pour le traitement de l'hypocalcémie hyperparathyroïdie de l'insuffisance rénale. L'hypercalcémie liée à l'ingestion de calcitriol est habituellement de courte durée en raison d'une demi-vie biologique courte, l'hypercalcémie est plus prolongée avec les autres formes de vitamine D orales d'action longue.

Une hyperproduction endogène de calcitriol peut survenir au cours des granulomatoses chroniques comme la sarcoïdose, au cours des lymphomes malins et chez certains patients avec acromégalie.

Hypercalcémie des granulomatoses :

L'hypercalcémie peut être observée au cours de la plupart des granulomatoses. La sarcoïdose est probablement la plus fréquente mais l'hypercalcémie peut également survenir au cours de la tuberculose, de la bérylliose, de la coccidiodomycose, de lhistoplasmose, de la candidiase, de lhistiocytose des cellules de Langerhans (également appelée histiocytose X), des granulomes induits par le silicone ainsi que la maladie de Hodgkin et certains lymphomes non Hodgkiniens.
La plupart des patients avec une hypercalcémie au cours d'une granulomatose sont asymptomatiques. Cependant des signes d'hypercalcémie chronique comme une lithiase urinaire, une néphrocalcinose, une insuffisance rénale et une polyurie peuvent également survenir.

Au cours de la sarcoïdose, environ 50 % des patients ont une hypercalciurie et 15 à 20 % une hypercalcémie. Ces anomalies sont liées à une augmentation de l'absorption intestinale du calcium sous l'influence d'une augmentation de la concentration circulante du calcitriol. Ce calcitriol provient d'une production extra-rénale de calcitriol depuis les cellules mononucléées des granulomes principalement du poumon et des ganglions. Des anomalies plus frustres du métabolisme du calcitriol peuvent être mises en évidence chez la plupart des patients ayant une sarcoïdose active même en l'absence d'hypercalciurie ou d'hypercalcémie franche.

Les anomalies identiques (hypercalcémie, hypercalcitriolémie) sont mises en évidence au cours d'autres granulomatoses comme par exemple la tuberculose active.

Au cours des lymphomes Hodgkiniens, une augmentation de la production de calcitriol est responsable de pratiquement tous les cas d'hypercalcémie. Des anomalies identiques peuvent être observées chez environ 1/3 à la moitié des patients ayant des lymphomes non Hodgkiniens cependant dans ce contexte, l'hypercalcémie peut également être liée à une hypersécrétion de PTHrp. Des anomalies de la production du calcitriol sont probablement très fréquentes au cours des lymphomes car la plupart des patients même normocalcémiques ont une hypercalciurie et un grand nombre ont une calcitriolémie élevée. La survenue d'une hypercalcémie dans ce contexte dépend probablement de facteurs environnementaux (exposition au soleil, apport en vitamine D).

2) Hypercalcémies résorptives :

L'activation des ostéoclastes entrainant l'augmentation de résorption osseuse est suffisante pour induire une hypercalcémie observée dans un grand nombre de circonstances. Cependant, l'hyperparathyroïdie primitive et les cancers sont habituellement les deux causes principales d'hypercalcémie, les cancers représentant la principale cause d'hypercalcémie sévère (concentration de calcium supérieure à 3,5 mmol/l ou 140 mg/l).

Hyperparathyroidie primitive
L'hyperparathyroïdie primitive est le plus souvent liée à un adénome parathyroïdien et la plupart des patients atteints se présentent avec une élévation limite de la calcémie (généralement inférieure à 2.75 mmol/l soit 110 mg/l). L'hyperparathyroïdie secondaire de l'insuffisance rénale chronique est habituellement caractérisée par une hypocalcémie et une hyperphosphatémie. L'hypercalcémie peut parfois survenir chez les patients traités par carbonate de calcium et calcitriol. Chez certains patients ayant une insuffisance rénale chronique avancée et prolongée, une hypercalcémie peut survenir à la suite d'une hyperparathyroïdie tertiaire c'est à dire de la progression d'une hyperplasie parathyroïdienne appropriée vers une hyperproduction autonome et non régulée de PTH par un adénome.

voir la figure Adénome parathyroidien