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 1.Introduction
De nombreuses études épidémiologiques ont démontré la relation linéaire et continue entre la pression artérielle systolique ou diastolique et la morbidité cardiovasculaire (1-3). Malgré l'absence de seuil de risque, le diagnostic d'hypertension artérielle repose sur des valeurs précises, redéfinies récemment par les diverses sociétés savantes (4,5) et nos habitudes thérapeutiques reposent sur cette séparation dichotomique sujet sain normotendumalade hypertendu, plus ou moins affinée par la reconnaissance d'autres facteurs de risque vasculaires associés
Cette prise en compte de la pression artérielle comme une variable isolée aboutit à ne pas traiter les individus peu hypertendus mais à risque cardiovasculaire réel important (tabac, diabète, hypercholestérolémie...)
et inversement à traiter de nombreux sujets peu menacés sans autres facteurs de risque vasculaire qu'une hypertension artérielle modérée. Certaines études démontrent de plus que les médecins tendent à surestimer le risque cardio-vasculaire de leur patients (6).
2. Le risque cardio-vasculaire absolu (RCVA) : une estimation intégrée du risque cardio-vasculaire global
Afin de mieux préciser le risque cardio-vasculaire absolu individuel, des équations mathématiques ont été récemment proposées permettant de quantifier ce risque sur des bases objectives et plus reproductibles. Ces équations permettant de prédire le risque cardio-vasculaire absolu individuel, font intervenir l'ensemble des principaux facteurs de risque vasculaire indépendants (voir le tableau "Facteurs de risque vasculaire indépendants dans Framingham") identifiés dans l'étude nord-américaine de Framingham, la seule étude disponible à ce jour et qui sert de référence.
Ces équations de risque pondèrent les différents facteurs de risque vasculaires et permettent de prédire le risque d'évènement coronarien majeur (7) ou d'accident vasculaire cérébral (8) sur un intervalle de 4 à 12 ans. Ces équations ont été validées prospectivement (9,10) dans des populations nord-américaines comparables. Le calcul du RCVA est facilement accessible à partir des équations publiées (7,8), ou "en direct" sur le site internet de l'hôpital Broussais.
3. Le RCVA : un outil pour définir un seuil de risque pour les interventions thérapeutiques
Ces équations formulant un niveau de risque cardio-vasculaire absolu peuvent servir d'aide à la décision pour les interventions thérapeutiques si l'on connait la réduction du risque attendue sous traitement. En assumant que la réduction de pression artérielle de 10-12/5-6 mmHg (chez des sujets dont les valeurs initiales sont > 140/90 mmHg) ou la réduction du cholestérol de 20 % (chez des sujets dont la cholestérolémie est > 5.0 mmol/l) permettent une réduction de 1/3 du risque cardio-vasculaire, quelque soit la valeur initiale du RCVA, on peut ainsi calculer le nombre d'évènements évités pour 100 patients traités pendant 5 ans, ou le nombre de sujets devant être traités pendant 5 ans pour éviter un évènement cardio-vasculaire (11,12). Ces abaques, tirés des recommandations du Ministère de la Santé Néo-Zélandais, sont disponibles pour la femme et pour l'homme. Une version françisée est également disponible chez l'homme et chez la femme, adaptée à partir des recommandations de la Société Europpéenne de Cardiologie; cette dernière est plus simplifiée et ne permet pas le calcul du nombre de sujet à traiter.
Malgré les progrès incontestables liés au caractère objectif de l'évaluation du risque absolu, certaines limites importantes persistent et doivent être reconnues. Ces limites sont d'ordre méthodologique et conceptuel.
4. Limites méthodologiques du RCVA
La première et probablement la plus importante limite méthodologique tient au fait que les équations de Framingham (Framingham, MA, années 1960-70), valides dans une population d'origine anglo-saxonne résidant en Amérique du Nord et probablement en Grande-Bretagne et en Australasie ne sont pas directement extrapolables à la France ou ailleurs en 1997.
A partir de l'étude épidémiologique PCV-Metra réalisée dans la région parisienne en 1989, Laurier et al. proposent une adaptation du modèle de Framingham aux données françaises (13). Ces auteurs trouvent ainsi qu'en changeant simplement l'intercept de l'équation de Framingham, le modèle se calque sur données issues de PCV-Metra. Ceci suggère la validité en France des critères de risque classiques identifiés par Framingham mais avec un niveau de risque coronarien inférieur en France : le risque coronarien français est en moyenne 50% de celui de Framingham à facteurs de risque identiques. La comparaison PCV-Metra/Framingham indique que les différences de prévalence coronarienne entre les 2 populations sont liées pour 30 % à des différences de prévalence des facteurs de risque coronaires (HDL-Cholestérol et tabagisme) et pour 70 % à des facteurs indépendants mal définis ("French paradox", peut-être lié en partie à la consommation d'alcool et/ou vin rouge et ses effets sur la concentration de HDL-cholestérol).
Certaines limites de cette extrapolation doivent être présentes à l'esprit : PCV-Metra n'a étudié que la survenue d'une atteinte coronaire (et pas les accidents vasculaires cérébraux) chez des hommes âgés de 43-53 ans. Les données concernant l'hypertrophie ventriculaire gauche électrique (un facteur prédictif très puissant) et sur le diabète sont incomplètes dans l'étude PCV-Metra (comme d'ailleurs dans l'étude Framingham).
Une autre limite méthodologique des équations de Framingham est qu'elles ne différencient pas les indicateurs de risque des facteurs de risque (14). L'augmentation de la pression artérielle, l'hypercholestérolémie, le diabète, le tabagisme sont ainsi des facteurs de risque d'évènements cardio-vasculaires survenant à moyen terme. Leur caractère causal dans la mortalité cardio-vasculaire n'a été établie, pour certains d'entre-eux que très récemment, sur la base d'une relation dose-effet et de la réduction de mortalité obtenue par la correction de ce facteur. Par exemple, la valeur pronostique attribuée à l'hypercholestérolémie est probablement exagérée compte tenu de la grande variablité de mortalité coronaire dans des pays dont la population a des taux de cholestérol identiques.
De plus les hypercholestérolémies menaçantes ne concernent qu'une faible fraction de la population alors que la plupart des évènements coronariens surviennent chez des individus à cholestérol normal.
Au contraire l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) électrique ou la présence d'une microalbuminurie témoignent d'une exposition prolongée à un facteur de risque et sont associées avec une grande fréquence à des lésions artérielles asymptomatiques voire à des manifestations cliniques coronaires ou autres (15). Il n'est donc pas surprennant que ces indicateurs de risque soient très fortement prédictifs d'évènements cliniques ultérieurs dans la mesure où ils témoignent déjà de la présence d'une maladie vasculaire avancée.
En pratique, un antécédent d'atteinte vasculaire symptomatique documentée représente un facteur prédictif majeur de récidive dans le même ou un autre territoire si bien que les sujets ayant une insuffisance coronarienne symptomatique ou tout autre manifestation vasculaire symptomatique et/ou une HVG électrique sont considérés comme ayant un risque cardio-vasculaire absolu > 20 % à 5 ans (16). Sur cette base, ces individus devraient vraisemblablement être traités quelque soit leur niveau de pression artérielle ou de cholestérolémie (16). Si les équations de Framingham intégrent le poids de l'HVG électrique dans la prédiction du risque, par contre elles n'intégrent pas la notion capitale des antécédants coronariens ou vasculaires symptomatiques : les équations de Framingham sont donc essentiellement utilisables comme des outils de prédiction du risque en prévention primaire, c'est-à-dire dans des populations a priori indemmes initialement (7).
Une autre limitation des équations de Framingham est liée à l'appréciation imparfaite des facteurs de risque vasculaires "traditionnels".
Le tabagisme est considéré en tant que facteur qualitatif et non pas quantitatif (dose et durée d'exposition). La pression artérielle et le cholestérol pris en compte dans les équations de Framingham reposent sur la moyenne de 2 déterminations ce qui est probablement insuffisant compte-tenu de leur très grande variabilité dans le temps, celle-ci étant responsable du biais dit de régression-dilution (1). Le groupe d'expert du JNC-V recommande au moins 3 mesures de la pression artérielle pour retenir le diagnostic d'hypertension artérielle permanente, la plupart des experts recommandent également 3 dosages de cholestérolémie avant de prendre une décision thérapeutique (1,4). Enfin, le cholestérol est retenu sous la forme de rapport HDL/cholestérol total et ne tient donc pas compte des valeurs absolues de cholestérol total (ou mieux de LDL-cholestérol).
Le diabète est considéré dans les équations de Framingham comme une variable qualitative. En réalité, le risque cardio-vasculaire est continu et augmente linéairement avec la glycémie, les sujets ayant une anomalie de tolérance au glucose ont un risque cardio-vasculaire intermédiaire par rapport aux sujets sans anomalies de tolérance au glucose et aux diabétiques (17). Enfin, la définition du diabète vient récemment d'être modifiée (17) et l'impact de cette décision sur la prédiction du risque par les équations de Framingham est pour le moment inconnu.
Enfin, il faut savoir que les équations de Framingham sont calculées à partir d'une population incluant des sujets traités. La proportion des sujets traités à Framingham n'est pas négligeable et augmente avec l'âge : 50 % au-delà de 60 ans (18). Il est vraisemblable que les sujets traités avaient également le plus fort risque cardio-vasculaire spontané si bien que les données issues de Framingham tendent à sous-estimer le poids réel des facteurs de risque vasculaires.
D'autre part, la prévalence des facteurs de risque et donc le niveau de risque pris en compte dans les équations de Framingham ne sont pas forcement stables dans le temps. Ce point est d'importance car les problèmes de santé d'un individu à un moment donné reflètent plus probablement l'exposition aux facteurs de risque passés plutôt qu'actuels (par exemple, le tabac est souvent interrompu au premier infarctus !). Dans un sous-groupe de l'Honolulu Heart Program (19), le niveau des facteurs de risque réévalué à 25 ans d'intervalle varie considérablement dans un sens comme dans l'autre. Lorsque l'on étudie le niveau de risque actuel des individus ayant fait une complication vasculaire, celui est peu différent de celui des sujets sans complications. Par contre si l'on analyse le niveau de risque initial 25 ans auparavant, celui s'avère significativement différent pour la pression artériellle et la cholestérolémie.
5. Limites conceptuelles de l'approche basée sur les équations de Framingham et le RCVA
L'intérêt majeur de la quantification du RCVA est de pouvoir établir des seuils d'intervention thérapeutiques basés sur des critères objectifs. Les propositions du Ministère de la Santé Néo-Zélandais basées sur les équations de risque de Framingham sont ainsi de recourir au traitement antihypertenseur lorsque le RCVA est supérieur à 20 % à 10 ans (ou > 10 % à 5 ans) (et en assumant que dans toutes les conditions d'âge et de facteurs de risque associés, le traitement antihypertenseur réduit le risque d'accident vasculaire cérébral de 35-40 % et celui d'infarctus du myocarde de 15-20 %) (16). Cette approche semble avoir reçu un certain agrément international.
Cependant, parce que le RCVA augmente exponentiellement avec l'âge, une réduction constante et proportionnelle des accidents vasculaires cérébraux ou des infarctus du myocarde aboutit à une réduction absolue de morbidité-mortalité plus importante dans le groupe des sujets âgés (18). Aussi, la principale conséquence de l'approche néo-zélandaise est d'augmenter le traitement antihypertenseur chez les sujets âgés et de le réduire chez les sujets d'âge moyen. Par exemple, tous les hommes et pratiquement toutes les femmes d'âge >70 ans et ayant une pression artérielle de 150-159/90-95 mm Hg devraient être traités. Inversement, très peu d'hommes et de femmes âgés de 40 ans seraient traités pour des pressions artérielles de 160-169/95-99 mm Hg, même persistantes pendant plusieurs années. Cette stratégie basée sur le RCVA assume donc qu'un évènement coronarien ou vasculaire cérébral a des conséquences similaires à tout âge, de 40 à 79 ans. Ce type d'approche va à l'évidence à l'encontre de la pratique quotidienne!
Quelles possibilités sont donc offertes pour moduler l'effet majeur de l'âge dans une stratégie basée sur le RCVA ?
Une première solution, la plus simple, serait d'introduire un seuil d'intervention variable augmentant proportionnellement à l'âge, au lieu d'un seuil unique de 20 % à 10 ans pour tous les âges de 40 à 79 ans (18).
Une autre solution consiste à recourir au RCVA "marginal", c'est-à-dire à la différence entre le RCVA d'un sujet hypertendu et celui d'un sujet normotendu de même âge et ayant les mêmes autres facteurs de risque vasculaires (18). Le RCVA coronaire d'un homme de 70 ans à faible risque et ayant une pression artérielle systolique de 160 mm Hg est d'environ 27 % alors qu'il est de 16 % chez un individu de même âge avec une pression artérielle systolique de 120 mm Hg. Le RCVA "marginal" est de (27-16 =) 11 %. Ceci pondère le poids de l'âge dans la décision d'autant que dans l'état des connaissances, l'intérêt d'un traitement antihypertenseur au-delà de 80 ans n'est pas acquis (20)
Enfin il faut souligner que la stratégie du RCVA à 5 ans est basée sur une estimation de la réduction du risque par les interventions. Cette estimation est calculée à partir des grands essais internationaux (la plupart d'entre eux étant anglo-saxons). Pour de multiples raisons, tous ces essais tendent à sous-estimer le degré de bénéfice obtenu par le traitement (18,21) :
- populations hautement sélectionnées (la plupart des essai ont exclus les patients ayant des antécédants récents d'infarctus ou d'accident vasculaire cérébral, c'est-à-dire les sujets les plus à risque)
- suivi optimal y compris dans le groupe témoin (intéret d'un suivi médical régulier, intervention sur les autres facteurs de risque)
- traitement des patients du groupe témoin ayant les valeurs de pressions artérielles les plus élevées. Pour des raisons éthiques, tous les essais récents comportent une clause de sortie, avec la possibilité de traiter les patients du groupe placebo ayant les pressions artérielles les plus élevées; ces individus représentent 10-53% % des sujets initialement randomisés dans le groupe placebo selon les essais (21). Ce problème du traitement partiel du groupe placebo persiste même lorque l'on ajuste les résultats à la différence réelle de pression artérielle obtenue dans les groupes actifs et témoins car ces patients constituent justement le groupe ayant spontanément le RCVA le plus élevé.
Parmi les experts internationaux, il existe un désaccord considérable sur le seuil de RCVA impliquant une intervention thérapeutique (22). L'approche la plus "conservatrice" (anglaise et néo-zélandaise) définit arbitrairement un seuil d'intervention lorsque le RCVA excède 20 % à 10 ans (11,16). Cette approche conservatrice considère qu'il n'y a pas d'argument scientifique justifiant le traitement de l'hypertension artérielle ou de l'hypercholestérolémie avant 50 ans (16,23). D'autres experts au contraire soutiennent que les conséquences de l'hypertension artérielle sur le remodelage vasculaire, cardiaque et rénal s'installent déjà chez les sujets plus jeunes et qu'il faudrait traiter précocément afin d'éviter les complications tardives (HVG et hypertrophie vasculaire) dont la régression secondaire sous traitement est difficile et ne s'accompagne d'aucun bénéfice démontré (22).
La plupart des experts s'accordent cependant sur la rapidité du bénéfice des interventions thérapeutiques (3 à 5 ans) sur la réduction des accidents vasculaires cérébraux sous antihypertenseurs et des évènements coronariens sous statine (16,24). Ceci suggère en tous cas fortement la possibilité d'allonger la période d'observation sans traitement chez les sujets jeunes, ceci pour mieux quantifier les facteurs de risque potentiels et préciser le niveau de risque réel.
5. Approche économique versus Santé Publique
En pratique, s'il n'existe pas à l'heure actuelle de consensus sur le niveau de RCVA justifiant une intervention thérapeutique, la décision de traiter doit doit prendre en compte certes le risque individuel, mais aussi le bénéfice attendu en terme de Santé Publique.
En termes purement économiques, si l'on cherche à obtenir quelques résultats avec le minimum de ressources, l'approche consiste à traiter les individus ayant un risque cardio-vasculaire absolu très élevé : on traite ainsi peu d'individus et on évite relativement un grand nombre d'accidents cardiovasculaires pour 100 individus traités (11,25). Cette approche n'est cependant pas la plus efficiente en terme de Santé Publique compte tenu du coût des accidents vasculaires constitués. En effet, le risque cardio-vasculaire augmente de façon continue avec le niveau de pression artérielle dans la population en général (3). Même si la plupart des individus n'ont qu'une augmentation modérée de la pression artérielle, un très grand nombre absolu d'évènements va survenir chez des individus à faible risque, en raison de la distribution gaussienne de la pression artérielle et de la prévalence de l'hypertension légère chez un grand nombre d'individu (26). Dans une méta-analyse portant sur l'observation semi-transversale de 420 000 individus non traités, Kannel évalue qu'une baisse de la pression artérielle diastolique de 5-6 mmHg dans la population aboutirait à une réduction de 40 % de la mortalité par accident vasculaire cérébral et de 25 % de la mortalité coronaire (3).
En conclusion, le calcul du RCVA constitue une avancée dans l'évaluation objective du risque cardio-vasculaire individuel global quoique certaines limites importantes doivent être reconnues. Par contre il n'existe pas actuellement de consensus sur la valeur de RCVA justifiant une intervention thérapeutique. Sans nul doute, la ré-analyse des essais thérapeutiques des dernières années devrait permettre d'affiner nos connaissances sur ce point précis. A l'évidence les orientations de la politique de santé risquent d'être déterminantes dans le choix des seuils d'intervention thrapeutique.
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