1. Epidémiologie - Génétique

La polykystose rénale dans sa forme autosomique dominante (PKAD) est une des maladies rénales les plus fréquentes. La prévalence du gène et donc de la maladie est estimée à 1/1000 dans la population caucasienne. La PKAD est responsable d’environ 10 % des cas d’insuffisance rénale terminale (IRT).

La transmission de la maladie se fait dans l’immense majorité des cas sur le mode autosomique dominant. La PKAD est génétiquement hétérogène avec au moins 2 gènes impliqués par le biais de leurs mutations morbides : PKD1 et PKD2 tous deux caractérisés. Cette hétérogénéité génétique dans la transmission se traduit par des différences au plan phénotypique avec l’apparition plus tardive des kystes et de l’insuffisance rénale terminale dans les formes liées à PKD2 que dans les formes qui se transmettent avec des mutations du gène PKD1. Le tableau 1 résume les principales caractéristiques des gènes PKD1 et PKD2.

Tableau 1 : les gènes PKD1 et PKD2

2. Circonstances de découverte et diagnostic

Le diagnostic est habituellement posé chez un adulte jeune, plus exceptionnellement la maladie peut être dépistée très tôt dans l’enfance, ou inversement chez le sujet âgé. Ce diagnostic est généralement évoqué dans les circonstances suivantes :

complications de la maladie :   pesanteur ou douleurs lombaires,   hématurie macroscopique,   crise de colique néphrétique,   infection d’un kyste,

bilan d’hypertension artérielle ou d’insuffisance rénale débutante.

découverte de kystes rénaux :   fortuite à l’occasion d’une échographie abdominale,   ou lors d’une enquête familiale.

parfois manifestation extra-rénale (kystes hépatiques par exemple)

Le diagnostic repose sur l’échographie rénale. L’échographie montre typiquement deux gros reins avec multiples kystes bilatéraux. La sensibilité et la spécificité du dépistage par échographie varie cependant avec l’âge.

Tableau 2 : Critères diagnostiques de PKAD (variant PKD1)

* les kystes solitaires uni- ou bilatéraux sont fréquents à cet âge. La présence de manifestations extrarénales (tels que les kystes hépatiques et/ou de reins augmentés de taille) peut permettre d’établir le diagnostic de polykystose dans les situations difficiles. Ainsi un examen échographique négatif ne permet pas d’exclure définitivement le diagnostic de polykystose jusqu’à ce que le patient ait atteint l’âge de 30 ans. La sensibilité semble supérieure avec le scanner qui permet la détection de plus petits kystes, si bien qu’on peut retenir un test négatif à l’âge de 25 ans en l’absence de kyste. Ces données s’appliquent aux formes de polykystose transmises avec le gène PKD1. Dans les formes liées à PKD2 un examen échographique, négatif au-delà de 30 ans, n’exclut pas complètement le développement d’une polykystose, mais témoigne d’un risque très faible de survenue d’insuffisance rénale tardive. Dans tous les cas, un arbre généalogique complet et détaillé est indispensable.

3. Atteinte rénale de la PKAD

L’atteinte rénale définit la maladie, et est à l’origine de la plupart des manifestations et des complications. L’atteinte rénale est secondaire à l’expansion progressive de multiples kystes dans les 2 reins. Curieusement, les kystes touchent moins de 1 % des néphrons et se développent de façon focale à partir de la dilatation de n’importe quel segment tubulaire du néphron, l’origine clonale ayant même été récemment avancée. Elle se caractérise par une insuffisance rénale lentement progressive. La progression vers l’insuffisance rénale terminale n’est cependant pas inéluctable puisque près de 30 % des patients âgés de plus de 70 ans n’ont pas besoin d’un traitement de suppléance. L’HTA est par contre fréquente et précoce avant même une dégradation de la fonction rénale. Au stade d’insuffisance rénale terminale, 100 % des patients sont hypertendus. L’HTA est plus fréquente chez les sujets avec une PKAD liée à PKD1. L’anémie est classiquement moins sévère chez les patients avec PKAD que chez les patients ayant d’autres causes d’insuffisance rénale chronique. Enfin, les complications rénales sont fréquentes :
  hémorragie : hématurie macroscopique ou hémorragie intrakystique diagnostiquée au scanner et révélée par des douleurs lombaires
  lithiases rénales, sans particularités
  infections urinaires

Infections urinaires au cours de la PKR

Environ 30 à 50 % des patients polykystiques développent une infection rénale au cours de leur vie. Ces infections surviennent plus généralement chez la femme et sont causées par des bactéries gram (-) d’origine intestinale. Les principales manifestations cliniques de l’infection rénale au cours de la polykystose sont la fièvre, les douleurs lombaires et éventuellement une bactériémie. Ces infections peuvent être liées soit à une infection parenchymateuse (pyélonéphrite aiguë) soit à une infection kystique (voir Tableau 3). La distinction entre ces deux formes d’infection rénale et avec une hémorragie kystique est souvent difficile. Une douleur en l’absence de fièvre témoigne plus généralement d’un saignement kystique. Cependant, une hémorragie kystique peut produire une douleur aiguë, une fièvre transitoire et une hyperleucocytose en l’absence même d’infection. De plus, la culture urinaire peut être négative dans certaines infections rénales lorsque les kystes infectés ne sont pas en contact avec le système collecteur. Les examens radiologiques sont généralement de peu d’aide. En effet, les modifications induites par une infection sont proches de celles d’une hémorragie récente ou ancienne si bien que de nombreux kystes semblent normaux.

Les patients avec une infection parenchymateuse et une PKR doivent être considérés comme ayant une infection urinaire compliquée (cf chapitre "Infections Urinaires") et peuvent être traités par une aminopénicilline ou une céphalosporine de troisième génération (C3G) associée à un aminoside comme au cours des pyélonéphrites aiguës chez des patients sans polykystose. Le traitement d’un kyste infecté est plus délicat car la plupart des kystes ne sont pas en contact avec le filtrat glomérulaire si bien que les antibiotiques doivent entrer dans le kyste par un mécanisme de diffusion, processus plus prononcé avec les agents liposolubles. Les pénicillines et les aminoglycosides ne pénètrent pas les kystes et ne sont donc que peu efficaces pour traiter ces kystes infectés. Les principaux produits qui sont à la fois actifs contre des microorganismes gram (-) qui permettent d’obtenir des concentrations thérapeutiques à l’intérieur des kystes sont le cotrimoxazole (Bactrim ® - Eusaprim ®) et les fluoroquinolones de type ciprofloxacine (Ciflox®). La durée optimale de traitement n’est pas parfaitement déterminée mais doit être longue (4 à 6 semaines environ).

4. Atteintes extra-rénales de la PKAD

4.1. Manifestations kystiques extra-rénales

Les kystes hépatiques sont très fréquents, que le gène responsable soit PKD1 ou PKD2. Ces kystes dérivent de la dilatation progressive de micro-hamarthomes biliaires. Ils se développent plus tard et plus lentement que les kystes rénaux. Ces kystes sont inductibles par les estrogènes et les grossesses et sont plus précoces chez la femme que chez l’homme. L’atteinte hépatique est le plus souvent asymptomatique avec tests hépatiques normaux en dehors des complications Dans de rares cas, des atteintes hépatiques plus graves peuvent survenir :
  fibrose hépatique congénitale telle qu’elle est observée de façon constante au cours de la polykystose rénale autosomique récessive
  maladie de Caroli (dilatation des canaux biliaires intrahépatiques)
  hépatomégalie massive créant douleurs, inconfort et compression digestive.

Les autres atteintes kystiques sont beaucoup plus rares et peuvent toucher le pancréas, la rate, le cerveau (kystes arachnoïdiens). Elles sont en règle asymptomatiques.

4.2. Manifestations non kystiques extra-rénales

Elles sont résumées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Atteintes extra-rénales non kystiques

Manifestations	Caractéristiques
Anévrysmes des artères cérébrales	Associés aux gènes PKD1 et PKD2   Prévalence : 8 % (contre 1,5 % dans la population générale),   Prévalence : 16 % en cas d’antécédent familial d’anévrysme,   Siège : polygone de Willis, artères Sylviennes,   Age moyen de rupture : 41 ans, Angio-IRM chez tous les patients avec histoire familiale +
Anévrysmes autres	Beaucoup + rares,   Artères cononaires, aorte thoracique ou abdominale
Prolapsus de la valve mitrale	Prévalence = 20 à 25 % (2 % dans la population générale)
Diverticulose colique	Incidence 3 fois plus élevée que chez les dialysés d’âge équivalent

5. Prise en charge thérapeutique

L’évolution de la PKAD est hétérogène d’une famille à l’autre, mais aussi au sein d’une même famille (hétérogénéité phénotypique). La probabilité de survenue d’une insuffisance rénale terminale dépend de l’âge (tableau 5) mais aussi de différents facteurs pronostics (tableau 6).

Tableau 5 : Probabilité de développer une insuffisance rénale terminale selon l’âge.

Tableau 6 : Facteurs de risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale

Diagnostic précoce ?   Sexe masculin   Gène PKD1   HTA   Augmentation de taille des reins

Avant le stade d’insuffisance rénale terminale, le traitement est symptomatique et non spécifique (cf question insuffisance rénale chronique) et comporte en particulier : - Le contrôle tensionnel. Un contrôle tensionnel "agressif" (<110/70 mmHg) n’a pas d’effet démontré sur la progression de l’insuffisance rénale chez les patients polykystiques. L’objectif du traitement anti-hypertenseur doit être de diminuer la pression artérielle en dessous de 130/85 mm Hg, objectif voisin de celui des patients avec une hypertension artérielle essentielle pour mettre les patients à l’abri des complications cardiovasculaires. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont particulièrement efficaces pour diminuer la pression artérielle chez la plupart des patients polykystiques. L’adjonction d’un diurétique est souvent nécessaire pour favoriser le contrôle tensionnel. Il est démontré qu’il n’y a pas de bénéfice à la restriction alimentaire en protides chez ces patients.

Au stade d’insuffisance rénale terminale, on évite la dialyse péritonéale chez les sujets ayant de très gros reins qui réduisent la surface d’échanges et la tolérance au remplissage du péritoine. Si on envisage une transplantation rénale, il est parfois nécessaire d’enlever préalablement un des reins polykystiques s’ils sont volumineux. En transplantation rénale, les complications plus spécifiques sont la polyglobulie, les complications liées à des anévrysmes symptomatiques et la diverticulite colique.

6. Diagnostic différentiel des maladies polykystiques du rein

Les maladies kystiques du rein représentent un ensemble hétérogène d’affections qui partagent en commun une structure kystique (cavités bordées d’épithélium, remplies de liquides ou de débris semi-solides à l’intérieur des reins). Les kystes peuvent être simples ou multiples, congénitaux ou acquis, survenir durant l’enfance ou chez des sujets âgés, cliniquement silencieux et asymptomatiques ou produire une insuffisance rénale. Le diagnostic différentiel de la polykystose rénale se fait essentiellement avec les affections kystiques du rein touchant de façon prédominante le cortex rénal : kystes simples multiples, polykystoses rénales autosomiques dominante et recessive, maladie de Von Hippel Lindau et sclérose tubéreuse de Bourneville. Les affections kystiques de la médullaire du rein (néphronophthise, maladie kystique de la médullaire et ectasie canaliculaire précalicielle de Cacci Ricci) surviennent dans des contextes cliniques assez différents et ne seront pas abordées ici. La gravité des complications et le pronostic de ces affections kystiques du rein est très variable si bien qu’un diagnostic précis et une prise en charge adaptée sont rigoureusement indispensables. Le diagnostic peut avoir un impact considérable en terme de conseil génétique.

6.1. Kystes simples

Les kystes rénaux simples sont les plus fréquents et les moins graves de toutes les affections kystiques du rein. Leur fréquence augmente avec l’âge, de 0,1 à 4 % chez l’enfant, jusqu’à plus de 30 % au-delà de 70 ans. Chez les sujets agés, les kystes peuvent être multiples et toucher les deux reins ce qui dans certains cas pose un problème diagnostique différentiel avec une maladie polykystique des reins Le plus souvent les kystes simples sont asymptomatiques et sont découverts de façon fortuite sur des imageries abdominales. Occasionnellement, les patients peuvent développer une hématurie ou des douleurs lombaires, soulevant alors le problème de la malignisation de ces kystes. En échographie rénale, un kyste simple est caractérisé par des parois régulières, une bonne transmission échographique et aucun débris intrakystiques. Si ces caractéristiques échographiques ne sont pas réunies, un scanner rénal doit être réalisé. Cet examen permet dans pratiquement tous les cas de différencier des lésions bénignes ou malignes. Lorsque les kystes simples sont responsables de douleurs ou d’hypertension rénine-dépendante documentées, ils peuvent être ponctionnés sous contrôle échographique, drainés et sclérosés par l’instillation d’alcool à l’intérieur du kyste.

6.2. Maladies polykystiques du rein

Les maladies polykystiques du rein comprennent 4 affections ayant une diffusion systémique. Trois d’entre elles ont une transmission autosomique dominante : (1) la polykystose autosomique dominante qui est de loin la plus fréquente, (2) la sclérose tubéreuse de Bourneville, (3) la maladie de Von Hippel Lindau (VHL). La polykystose autosomique dominante et la sclérose tubéreuse ont une hétérogénéité génétique et des gènes situés sur le chromosome 16. La polykystose autosomique récessive, la polykystose dominante et la sclérose tubéreuse peuvent être détectées par l’imagerie rénale au cours de l’enfance. Par ailleurs, les formes dominante ou récessive de polykystose peuvent avoir des aspects échographiques rénaux très proches in utero, si bien qu’une mauvaise classification diagnostique entre ces 3 affections est fréquente. Ainsi l’âge de survenue de la maladie kystique, le mode de transmission et les anomalies associées doivent être évaluées de façon extrêmement soigneuse.

6.2.1 Polykystose autosomique récessive

Il s’agit d’une affection rare (1/40 000) transmise selon un mode autosomique récessif. Le gène muté localisé sur le chromosome 6 est responsable du développement de kystes rénaux au dépend des tubes colecteurs et associés constamment à une fibrose hépatique congénitale. Il n’y a pas d’hétérogénéité génétique mais l’atteinte rénale et hépatique est extrêmement variable d’une famille à l’autre et au sein d’une même famille.

Cette polykystose a été classée en formes périnatale, néonatale, infantile et juvénile, selon l’âge de survenue. L’insuffisance rénale terminale survient au cours des premières semaines de vie dans les formes périnatales. Parmi les enfants qui survivent la première année, 80 % environ sont encore en vie à l’âge de 15 ans. Chez la plupart des patients le diagnostic est porté au cours des premières années de vie devant un retard de croissance, des masses abdominales, une hypertension artérielle et une insuffisance rénale d’aggravation progressive. Environ 70% des patients sont en insuffisance rénale terminale à l’âge de 25 ans. L’échographie est la méthode diagnostique de choix et retrouve des reins augmentés de volume, hyperéchogènes de façon uniformes (nombreux petits kystes) avec perte de la différentiation cortico-médullaire. Chez les enfants plus agés l’apparence échographique se modifie et les kystes plus gros et arrondis peuvent simuler une PKAD. L’examen des parents et dans certains cas, la biopsie hépatique des enfants atteints, peuvent s’avérer nécessaires pour distinguer une polykystose autosomique récessive d’une présentation précoce de polykystose autosomique dominante. Une échographie rénale normale chez les parents, notamment s’ils sont âgés de plus de 30 ans, suggère fortement la polykystose récessive. Tous les enfants avec une polykystose récessive ont une atteinte hépatique mais elle peut n’être cliniquement apparente que chez les enfants plus âgés. L’atteinte hépatique comporte une fibrose portale et des ectasies biliaires intrahépatiques, aboutisant fréquemment à une hypertension portale et ses complications et plus rarement à une cholangite.

6.2.2 Maladie de Von Hippel Lindau (VHL)

VHL est une maladie multisystémique transmise selon un mode autosomique dominant avec une prévalence d’environ 1/40 000. Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 3. Cette affection est caractérisée par le developpement de tumeurs, bénignes et malignes dans de nombreux organes. Les tumeurs associées au VHL sont de survenue plus précoces et de caractère multicentrique par rapport aux tumeurs sporadiques. La morbidité et la mortalité sont essentiellement liées aus hémangiosblastomes du système nerveux central et aux cancers du rein. L’atteinte rénale comporte des kystes des reins : kystes simples ou multiples, atypiques voire des carcinomes kystiques. L’aspect peut souvent mimer une polykystose rénale. En plus des kystes les cancers du rein sont fréquents avec la particularité d’être volontiers bilatéraux et multifocaux. Ces cancers du rein représentent la principale cause de mortalité de la maladie. L’atteinte polykystique ainsi que les sequelles de la chirurgie peuvent aboutir à l’insuffisance rénalme terminale. Une chirurgie d’épargne des néphrons est indispensable. Dans la mesure ou la plupart des manifestations du VHL sont potentiellement traitables, un examen régulier des patients atteints est recommandé. Le dépistage génétique est très utile pour l’identification présymptomatique des sujets atteints mais les mutations du gène VHL ne sont actuellement retrouvées que dans 70% des familles touchées.

6.2.3. Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

STB est une affection multisystémique de transmission autosomique dominante avec une prévalence d’au moins 1/10 000. STB est caractérisée par le développement d’harmartomes multiples dans de nombreux organes. STB est génétiquement hétérogène. Deux gènes ont été identifiés. Le gène TSC1 situé sur le chromosome 9 et TSC2 situé sur le chromosome 16 immédiatement adjacent au gène PKD1. La moitié des familles atteintes sont associées à TSC1 et l’autre moitié à TSC2. Cependant 60% des STB sont sporadique en apparence et représentent probablement des nouvelles mutations. Les protéines encodées par les gènes TSC1 et TSC2 sont appellées hamartine et tubérine respectivement et agissent probablement comme des suppresseurs de tumeur. Les phénotypes associés à TSC1 et TSC2 sont identiques à l’exception de l’atteinte kystique des reins qui n’est observée qu’avec TSC2 et le retard mental qui est plus fréquent avec TSC2. Les manifestations les plus fréquentes sont cutanées et neurologiques. L’atteinte rénale est présente dans 60 % des patients et comporte d’une part des kystes multiples bilatéraux parfois d’allure polykystique et d’autre part des angiomyolipomes souvent multiples et bilatéraux. Les angiomyolipomes se dévelopent à un âge plus jeune chez la femme, leur nombre et leur taille augmentent ensuite avec l’âge. Le diagnostic d’angiomyolipome à l’imagerie (scanner, RMN) repose sur l’identification de graisse dans la tumeur mais il n’est pas toujours possible de différentier un angiomyolipome ou un adénocarcinome. La principale complication des angiomyolipomes est la rupture hémorragique responsable d’hématurie macroscopique ou d’hémorragies retropéritonéales pouvant menaçer le pronostic vital. L’atteinte kystique rénale est très variable d’un individu à l’autre. La présentation est souvent celle d’une atteinte polykystique bilatérale et en l’absence d’angiomyolipome décelable peut simuler completement une polykystose rénale autosomique dominante. L’atteinte polykystique est responsable d’HTA et d’insuffisance rénale terminale, celle-ci pouvant survenir avant l’âge de 20 ans. L’incidence d’adénocarcinome rénaux est faible mais légérement augmentée par rapport à la population générale ; L’atteinte rétinienne présente chez 60% des malades est presque toujours asymptomatique. L’atteinte hépatique, présente dans 40% des cas et associe des angiomyolipomes et des kystes. L’atteinte d’autres organes est beaucoup plus rare.

Tableau récapitulatif comparatif des maladies polykystiques du rein