1. Généralités

Le syndrome néphrotique traduit une anomalie fonctionnelle ou organique du filtre glomérulaire qui reconnaît un certain nombre d’aspects histologiques et d’étiologies différents. La néphrose lipoïdique ou syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes ne représente que 15 à 20 % des syndromes néphrotiques de l’adulte mais est souvent pris comme modèle de description de ces affections glomérulaires. Nous détaillerons dans un premier chapitre les définitions, la physiopathologie de la protéinurie ainsi que les complications communes aux syndromes néphrotiques quelle qu’en soit la cause. Les problèmes de diagnostic (positif, différentiel, étiologique) sont ensuite évoqués. La néphrose lipoïdique est traitée dans le diagnostic étiologique des formes primitives. Les autres causes de syndrome néphrotique de l’adulte ont également été traitées. Elles peuvent recouper d’autres questions du programme (diabète, lupus, myélome ...) et la question syndrome néphritique (glomérulonéphrite membranoproliférative).

2. Définition et pathophysiologie de la protéinurie

Le syndrome néphrotique est caractérisé par une protéinurie importante liée à un trouble de la perméabilité capillaire glomérulaire. Cette protéinurie contient essentiellement de l’albumine ou des protéines de poids moléculaire supérieur à l’albumine. Elle est responsable d’une perte d’albumine supérieure aux capacités de synthèse hépatique, provoquant ainsi une hypoalbuminémie. Le syndrome néphrotique répond à une définition strictement biologique et associe :
  Une protéinurie supérieure à 3 g/24 h,
  Une hypoprotidémie inférieure à 60 g/l,
  Une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l.

La symptomatologie clinique est dominée par le syndrome oedémateux. L’aspect qualitatif de la protéinurie permet de distinguer deux types d’altérations de la membrane basale glomérulaire :
  Soit la protéinurie est constituée essentiellement d’albumine à l’électrophorèse des protéines urinaires et est qualifiée dans ce cas, de sélective. Il existe alors une altération biochimique du filtre glomérulaire avec notamment une perte des charges anioniques de la membrane basale glomérulaire sans anomalie morphologique observée en microscopie optique.
  Soit la protéinurie est dite non sélective. Il existe alors, en plus de l’albumine, des protéines de haut poids moléculaire. Des lésions du filtre glomérulaire sont le plus souvent observées en microscopie optique.

À retenir : La protéinurie est qualifiée de sélective
  Si elle contient plus de 85 % d’albumine
  Ou si le rapport : clairance des IgG/clairance de la transferrine est< à 0,1.

3. Complications du syndrome néphrotique

Quelle que soit son étiologie, le syndrome néphrotique expose à un certain nombre de complications :

3.1. Les œdèmes

Ils sont mous, blancs, « prennent le godet ». Ils prédominent dans les territoires déclives (chevilles, jambes en position debout, lombes chez un sujet en décubitus dorsal) ou les régions où la pression extravasculaire est faible (orbite de l’oeil). Un épanchement des séreuses (plèvre, péricarde, péritoine) peut être observé réalisant un tableau d’anasarque. L’œdème pulmonaire est exceptionnel en l’absence d’insuffisance cardiaque. Ils sont liés à une rétention rénale primitive de sidium et à unediminution de la pression oncotique des protéines intravasculaires qui permet la fuite de sel et d’eau vers le liquide interstitiel (pour plus de détails voir le chapitre 5.18 section 2.1). Le traitement du syndrome oedémateux est basé sur la restriction sodée (<3g de NaCl/j soit 50 mEq de sodium), le repos au lit (pour éviter la stimulation du système rénine-angiotensine aldostérone), et la prescription fréaquente de diurétiques de l’anse commme le furosémide (Lasilix®) ou le bumétamide (Burinex®). Dans tous les cas l’obtention d’une réponse natriurétique devra être progressive pour éviter l’aggravation de l’hypovolémie et les risques de thromboses veineuses (dues à l’hémoconcentration) (voir les chapitres "Syndromes oedémateux" et "Traitements diurétiques").

3.2. L’hyperlipidémie

Elle est de type mixte le plus souvent, l’hypercholestérolémie peut être très importante (> 10mmol/l). Elle est liée à une augmentation de la production des lipoprotéines au niveau du foie (VLDL et LDL) et à une diminution de leur catabolisme. Elle est directement corrélée à l’importance de la protéinurie et plus précisément à l’augmentation de la clairance de l’albumine. Le traitement de l’hyperlipidémie du syndrome néphrotique.n’est envisagé que dans le cas de syndromes néphrotiques résistants à toute thérapeutique (par exemple : hyalinose segmentaire et focale, glomérulopathie extra-membraneuse). L’hyperlipidémie sévère du syndrome néphrotique aggrave le risque cardiovasculaire et peut participer à la progression des lésions rénales. Son traitement reste mal codifié et fait appel au régime et à l’utilisation des statines sous contrôle strict des CPK (risque de rhabdomyolyse).

3.3. Anomalies de la coagulation

Les pertes urinaires de certains facteurs de coagulation sont largement compensées par une augmentation de la synthèse hépatique des protéines de la coagulation. La fuite urinaire d’un anticoagulant naturel, l’antithrombine III est constante. Il existe donc une situation d’hypercoagulabilité responsable d’une augmentation de la fréquence des thromboses vasculaires veineuses périphériques chez les patients néphrotiques avec un risque d’embolie pulmonaire. Une thrombose des veines rénales peut être observée chez les patients ayant un syndrome néphrotique intense (albuminémie<20 g/l), avec un risque élevé d’embolie pulmonaire. Cette thrombose est parfois révélée par une hématurie macroscopique et une douleur de la fosse lombaire. Elle est le plus souvent asymptomatique et son diagnostic est évoqué devant une détérioration de la fonction rénale et une aggravation du syndrome néphrotique. Un traitement par héparine de bas poids moléculaire est recommandé chez les patients ayant un syndrome néphrotique sévère (en pratique lorsque l’albuminémie est inférieure à 20g/l voire 25g/l en cas d’antécédents de thrombose ou de facteurs de risque associés). Un relais de l’héparine par les antivitamines K est entrepris dès que possible en tenant compte de l’hypoalbuminémie qui modifie leur pharmacocinétique (médicaments liés à l’albumine).

3.4. Réponse immunitaire et risque infectieux

Elle est diminuée au cours du syndrome néphrotique. Les taux d’immunoglobulines G et A sont diminués et l’immunité cellulaire est modifiée. Conséquence directe de la diminution du taux d’IgG chez les patients néphrotiques, le risque d’infection par les bactéries encapsulées (pneumocoque, hémophilus, klebsielle) est particulièrement augmenté.

3.5. Augmentation de la fraction libre plamatique des médicaments liés à l’albumine

La baisse de l’albumine sérique est directement responsable de l’augmentation de la fraction libre des médicaments (notamment des antivitamines K, des antiinflammatoires non stéroïdiens...). Le risque de surdosage et d’effet toxique est augmenté. Un certain nombre d’anomalies métaboliques sont observées chez les patients néphrotiques au long cours et sont liées à la baisse de métaux éléments (fer, cuivre, zinc), de protéines porteuses (céruléoplasmine, transferrine). La malnutrition protidique est fréquemment observée au cours des syndromes néphrotiques chroniques.

4. Le diagnostic positif

Il est en général aisé chez l’adulte et sera évoqué dans deux circonstances principales : L’installation explosive ou progressive d’un syndrome œdémateux ; La découverte d’une protéinurie abondante lors d’un examen systématique (Service Militaire, Médecine du Travail, Médecine Scolaire).

4.1. Tableau clinique Les œdèmes sont dits superficiels " rénaux", blancs, mous, indolores, prenant le godet, déclives, siégeant le matin dans les paupières, sur le dos des mains et aux lombes et le soir aux membres inférieurs. Peuvent s’associer des épanchements des séreuses de type transsudatif. La prise de poids est constante et permet de chiffrer l’importance de la rétention hydrosodée. En cas d’installation aiguë, le syndrome œdémateux peut être associé à une oligurie. La pression artérielle est variable et dépend en général du type de néphropathie glomérulaire responsable du syndrome néphrotique et de l’association éventuelle à une insuffisance rénale organique. Enfin l’absence de syndrome œdémateux ne permet pas de récuser le diagnostic de syndrome néphrotique, surtout chez les patients suivant un régime sans sel, traités par diurétiques au préalable. 4.2. Examens biologiques

Dans les urines

La protéinurie, éventuellement détectée par l’usage de bandelettes (albustix, multistix) au lit du malade et confirmée au laboratoire : la protéinurie est permanente, abondante (>3 g/24 h). - L’électrophorèse des protéines urinaires permet d’apprécier la sélectivité. Une protéinurie est dite sélective si elle est constituée à plus de 85 % d’albumine. - L’analyse du sédiment urinaire permet de rechercher l’association à une hématurie et/ou une leucocyturie microscopique (> 10H et/ou L/mm3). - L’examen du culot urinaire recherche des cylindres hématiques, évocateurs de l’origine glomérulaire de l’hématurie, et une infection urinaire confirmée par une uroculture. - Le ionogramme urinaire montre une diminution de la natriurèse (< 20 mEq/24h), associée à une kaliurèse adaptée aux apports, témoignant d’un hyperaldostéronisme secondaire.

Dans le sang

  Il existe une hypoprotidémie à 60 g/l, associée à une hypoalbuminémie< 30 g/l. L’analyse de l’électrophorèse des protéines montre une modification de la répartition des globulines avec une élévation des alpha2 bétaglobulines et du fibrinogène.et une diminution des gammaglobulines.
  L’hyperlipidémie est fréquente avec une élévation des taux de cholestérol et de triglycérides.
  L’hypoprotidémie est associée à une augmentation de la vitesse de sédimentation, une hypocalcémie (par diminution de la fraction liée du calcium aux protéines).
  La concentration d’urée et de créatinine plasmatiques varie en fonction de l’étiologie du syndrome néphrotique et de l’association à une insuffisance rénale organique ou fonctionnelle.

4.3. Diagnostic différentiel

Une fausse protéinurie à la bandelette réactive (bandelettes trop anciennes, urines alcalines). Une protéinurie intermittente ou orthostatique. Surtout, seront discutées les autres étiologies d’oedèmes généralisés (cirrhose, insuffisance cardiaque, péricardite constrictive) qui peuvent également s’accompagner d’une protéinurie ou d’hypoprotidémie (malabsorption, dénutrition...).

5. Diagnostic étiologique

- Étudier les modalités d’installation et l’ancienneté des œdèmes (quelques jours ou plusieurs semaines). - Rechercher un ou des facteurs déclenchant, ou la prise de certains médicaments (vaccination, piqûres d’insecte, syndrome infectieux récent, prise d’antiinflammatoires non stéroïdiens). - L’examen clinique sera minutieux à la recherche de signes "extrarénaux" : angine, purpura, arthralgies, lésions cutanées, polysérite,...

5.1. Syndrome néphrotique pur et impur

Le caractère pur ou impur du syndrome néphrotique devra être établi. Le syndrome néphrotique est qualifié de pur s’il n’est accompagné - Ni d’hématurie microscopique, - Ni d’hypertension artérielle, - Ni d’insuffisance rénale organique - Et si la protéinurie est sélective. Le syndrome néphrotique est qualifié d’impur s’il est associé à un ou plusieurs des signes précédents. Un syndrome néphrotique pur traduit un syndrome d’hyperperméabilité capillaire glomérulaire purement fonctionnel sans anomalie visible en microscopie optique (cf. physiopathologie). Le syndrome néphrotique impur traduit une lésion morphologique analysable en microscopie optique. La présence d’un sédiment urinaire dit "actif" (hématurie et/ou leucocyturie) peut traduire un processus prolifératif, inflammatoire au sein du glomérule.

5.2. Syndrome néphrotique primitif ou secondaire

De façon schématique, on distingue les syndromes néphrotiques primitifs et secondaires. Un syndrome néphrotique est dit primitif ou idiopathique, si l’enquête étiologique s’avère négative : en pratique en l’absence de signes extra-rénaux. Les néphropathies glomérulaires primitives sont alors définies selon leur type histologique. Syndromes néphrotiques secondaires Un syndrome néphrotique est secondaire, si la néphropathie glomérulaire s’intègre dans le cadre d’une maladie générale ou si une étiologie précise (infectieuse, toxique, tumorale) est mise en évidence.

Tableau : Principales causes de syndromes néphrotiques secondaires

Ainsi l’enquête étiologique doit être dictée par l’orientation donnée par les antécédents, l’anamnèse et l’examen clinique. Un certain nombre d’examens biologiques de débrouillage peuvent être demandés en fonction de l’orientation : - Étude du complément et de ses composants, - Anticorps antinucléaires, - Recherche d’une protéine monoclonale dans le sang et dans les urines, - Sérologies des hépatites B et C ainsi que du VIH. L’examen de référence reste la biopsie rénale qui est de pratique systématique chez l’adulte après ou au cours d’un répérage échographique. Les contre-indications de cet examen sont liées à une hypertension artérielle sévère non contrôlée, des troubles de la coagulation, la présence d’un rein unique fonctionnel, des conditions anatomiques particulières (splénomégalie, hépatomégalie, rein en fer à cheval). Toutefois la distinction entre le caractère primitif ou secondaire du syndrome néphrotique a ses limites car : - La négativité de l’enquête étiologique dépend de son exhaustivité, - Le caractère idiopathique ou primitif d’une glomérulopathie est directement lié à la limite des connaissances médicales et scientifiques,
  Une néphropathie glomérulaire, considérée comme primitive sur son aspect, peut en fait précéder le diagnostic d’une maladie générale, d’un cancer ou d’une infection.

Les lésions glomérulaires spécifiques suivantes peuvent être mises en évidence, parmi lesquelles les 3 premières sont de loins les plus fréquentes : la glomérulosclérose diabétique, la glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA (maladie de Berger), les glomérulonéphrites extracapillaires (microvascularites associées aux ANCA, purpura rhumatoide ou syndrome de Goodpasture), la néphropathie lupique, l’amylose rénale, les basalopathies héréditaires (syndrome d’Alport et néphropathie des membranes basales minces), la glomérulonéphrite membrano-proliférative type 2 (maladie des dépôts denses),

Les causes soulignées font l’objet de chapitres spécifiques ("Formes cliniques des néphropathies glomérulaires", "Glomérulonéphrites extra-capillaires", "Néphropathie diabétique", "Néphropathie lupique"). Les néphropathies glomérulaires dites primitives (non spécifiques) Le syndrome néphrotique est révélateur de la plupart des glomérulopathies primitives. Devant un syndrome néphrotique intense chez l’adulte, d’apparition brutale, ne comportant initialement ni hypertension, ni insuffisance rénale, ni hématurie, 3 diagnostics principaux peuvent être évoqués : un syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (15 à 20 % des cas), une hyalinose segmentaire et focale (15 à 20 %), une glomérulonéphrite extramembraneuse (40 % des cas) Ces 3 formes de néphropathies glomérulaires sont détaillées dans le chapitre "Formes cliniques des Néphropathies Glomérulaires". Les 2 autres formes de glomérulonéphrites primitives non spécifiques sont la glomérulonéphrite endocapillaire (glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse) qui se révèle habituellement par un syndrome néphritique et la glomérulonéphrite membranoproliférative de type 1 qui se revèle dans 1/3 des cas par un syndrome néphrotique impur (hématurie) et dans 1/3 des cas par un syndrome néphritique.

6. Principes du traitement des syndromes néphrotiques

Cette section reprend les possibilités thérapeutiques à envisager devant tout syndrome néphrotique.

6.1. Réduction symptomatique de la protéinurie. Une protéinurie abondante et persistante constitue le principal prédicteur d’une progression rapide vers l’insuffisance rénale terminale. Le passage des protéines de haut poids moléculaire à travers le filtre glomérulaire et leur réabsorption tubulaire aggravent les lésions rénales. La réduction de la protéinurie constitue donc en soi un objectif thérapeutique. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion permettent de réduire la protéinurie et sont indiqués même chez des patients normotendus. Il existe une dissociation chronologique entre les effets hémodynamiques et antiprotéinuriques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. L’effet antiprotéinurique peut mettre plusieurs semaines à se manifester et il est donc plus tardif que l’effet hypotenseur. Surtout l’effet antiprotéinurique dépend de la balance sodée et peut être augmenté par un régime sans sel ou un traitement diurétique et semble-t-il par un régime modérément restreint en protéines. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens permettent de réduire la protéinurie de façon proportionnellement plus importante qu’ils n’abaissent la filtration glomérulaire. En raison des effets indésirables considérables sur l’aggravation de la fonction rénale et la tolérance gastro-intestinale, cette approche n’est pas recommandée. Les régimes restreints en protéines ne permettent pas d’obtenir une réduction importante et constante de la protéinurie par opposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion. La dénutrition est le risque principal de ces régimes restreints en protéines. Elle représente l’un des prédicteurs de risque les plus importants de mortalité au cours de l’insuffisance rénale terminale. Ces régimes restrictifs sont peu utilisés et ne peuvent se faire qu’en milieu spécialisé sous surveillance nutritionnelle rigoureuse.

6.2 Interventions immunologiques

Des interventions immunologiques spécifiques ne sont disponibles que pour certaines causes de syndrome néphrotique où le traitement efficace de la maladie causale peut être suivi d’une rémission de la protéinurie :
  Traitement d’une infection bactérienne (endocardite, suppuration profonde, néphrite de shunt)
  Traitement d’une infection virale : interféron alpha pour le syndrome néphrotique associé à l’hépatite B, la glomérulonéphrite membrano-proliférative associée à l’hépatite C et la cryoglobulinémie associée à l’hépatite C.
  Arrêt du médicament (AINS, lithium...) responsable de syndrome néphrotique
  Chimiothérapie ou exérèse de tumeur au cours de syndrome néphrotique associé aux cancers ou aux lymphomes.
  Traitement par corticostéroides et/ou immunosuppresseurs au cours du lupus.
  La progression de l’atteinte rénale amyloïde des patients ayant une fièvre familiale méditerranéenne peut être prévenue par la colchicine.

Dans tous les autres cas un traitement immunosuppresseur non spécifique reste la seule option disponible sauf si la fonction rénale est sévèrement altérée (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) auquel cas le traitement immunosuppresseur comporte un risque de toxicité trop important . Chez l’adulte, la biopsie rénale est une étape indispensable avant d’envisager tout traitement immunosuppresseur. La biopsie rénale avec guidage échographique est un geste relativement sûr dans des mains entraînées. Cet examen confirme le diagnostic et apporte des informations pronostiques importantes par la présence ou non d’une fibrose tubulo-interstitielle.

Il n’y a pas de consensus concernant le traitement des différentes variétés de syndrome néphrotique de glomérulopathies primitives.
  Chez l’adulte avec un syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, un traitement par corticoïdes sur la base de prednisolone 1 mg/kg/jour est généralement entrepris pendant au moins 8 semaines et parfois plus longtemps chez certains patients particuliers. En l’absence de réponse ou en cas de récidive fréquente ou en cas de dépendance vis-à-vis des corticoïdes, le cyclophosphamide 1 à 2 mg/kg/jour pendant une période de 3 à 6 mois peut être tenté notamment si le patient est symptomatique ou présente des facteurs de risque de progression rénale (homme, hypertension, tabac, insuffisance rénale, protéinurie massive ou fibrose interstitielle). Une surveillance rigoureuse, notamment du compte leucocytaire et des plaquettes doit être effectuée et une contraception efficace doit être assurée chez la femme.
  Pour les patients avec une hyalinose segmentaire et focale, une approche thérapeutique analogue peut être envisagée mais avec un taux de réponse nettement inférieur. Pour les patients qui ne répondent pas à ces premiers traitements, la cyclosporine peut être envisagée à condition de ne pas dépasser des doses de 5 mg/kg et de surveiller les concentrations plasmatiques résiduelles. La cyclosporine doit être évitée lorsqu’il existe une insuffisance rénale et/ou une fibrose interstitielle importante sur la biopsie rénale en raison du risque d’aggravation lié à la toxicité rénale propre de ce médicament. En l’absence de réponse thérapeutique au cours des 3 premiers mois de traitement, le traitement est inefficace et doit être interrompu.
  Chez les patients avec une glomérulonéphrite extra-membraneuse pour laquelle une cause secondaire a été exclue, qui est symptomatique et à haut risque de progression, un traitement immunosuppresseur peut être tenté. Une combinaison de corticoïdes et d’un cytotoxique, cyclophosphamie ou chlorambucil peut être tentée pendant une période ne dépassant pas 6 mois.

Points forts à retenir :

Le syndrome néphrotique répond à une définition strictement biologique et associe : - Une protéinurie supérieure à 3 g/24 h, - Une hypoprotidémie inférieure à 60 g/l, - Une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l. Le syndrome néphrotique est qualifié de pur s’il n’est accompagné - Ni d’hématurie microscopique, - Ni d’hypertension artérielle, - Ni d’insuffisance rénale organique - Et si la protéinurie est sélective. Le syndrome néphrotique est qualifié d’impur s’il est associé à un ou plusieurs des signes précédents.

Un syndrome néphrotique pur traduit un syndrome d’hyperperméabilité capillaire glomérulaire purement fonctionnel sans anomalie visible en microscopie optique (cf. physiopathologie). Il répond en général au tableau de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (néphrose lipoïdique). Le syndrome néphrotique impur traduit une lésion morphologique analysable en microscopie optique. Les principales complications du syndrome néphrotique sont : les oedèmes, les anomalies lipidiques, le risque thrombo-embolique, les complications infectieuses et les modifications de la cinétique des médicaments. Le traitement du syndrome oedémateux fait appel au repos, au régime sans sel et aux diurétiques de l’anse. Devant un syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (néphrose lipoïdique) chez l’adulte, on s’attachera à rechercher une étiologie (médicaments, hémopathie ...). Le traitement comporte l’administration de corticostéroïdes (prednisone ou prednisolone) à fortes doses (1mg/kg/j) dépendant une durée de 4 à 12 semaines. L’évolution se fait vers la rémission complète dans 80% des cas en 4 à 8 semaines. L’utilisation de cytostatiques ou de ciclosporine est envisagée en cas de corticorésistance ou de corticodépendance. Dans tous les cas un avis spécialisé néphrologique est indispensable pour définir la conduite du traitement et de la surveillance.