1. Rappels

L’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale correspond à plusieurs situations très différentes : HTA au cours de l’insuffisance rénale pré-dialytique, HTA chez le sujet dialysé (hémodialyse ou dialyse péritonéale), et HTA chez le transplanté rénal. Ces deux dernières conditions très spécialisées ne seront pas abordées dans cette revue de même que l’HTA rénovasculaire et ses conséquences rénales ("néphropathie ischémique") qui nécessitent une approche spécifique.

2. Epidémiologie

L’HTA est fréquente au cours des maladies rénales ; sa prévalence est estimée à 50-90% selon le type de la maladie rénale et le degré d’insuffisance rénale. L’HTA est plus fréquente au cours des maladies vasculaires, glomérulaires, diabétiques et de la polykystose rénale qu’au cours des maladies interstitielles.

Dans l’étude MDRD par exemple, l’HTA est présente chez 83% des 1795 patients évalués ayant une créatinine plasmatique comprise entre 12 et 70 mg/l. La prévalence de l’HTA est plus élevée chez les sujets agés, masculins, noirs, ayant une néphropathie glomérulaire et augmente avec l’index de masse corporelle (Tableau 1). Quelque soit la cause de l’insuffisance rénale la prévalence de l’HTA augmente de 65 à 95 % linéairement et inversement avec la réduction de filtration glomérulaire de 85 à 15 ml/min. [1].
Les néphropathies représentent la principale cause d’HTA secondaire (environ 5% des causes d’HTA). Il est important de noter qu’il s’agit essentiellement de néphropathies primitives compliquées d’HTA et non pas de complications vasculaires rénales de l’hypertension artérielle "essentielle". En effet, en dehors de l’HTA maligne compliquée de néphroangiosclérose maligne, entité anatomoclinique bien définie, la relation entre l’hypertension artérielle essentielle et l’insuffisance rénale terminale par néphroangiosclérose "bénigne" reste très controversée. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’association entre le niveau de pression artérielle systolique et le risque de survenue d’une insuffisance rénale terminale. Dans l’étude MRFIT par exemple, 12 866 hommes hypertendus, âgés de 35 à 57 ans ont été suivis pendant 15 à 17 ans en moyenne [2]. L’incidence de l’insuffisance rénale terminale était de 0,27 % dans le groupe entier mais de 3 % chez les sujets ayant une HTA sévère (risque relatif 12,4). Cette relation ne prouve cependant pas la responsabilité de l’HTA car les hypertensions artérielles secondaires à une maladie rénale sous-jacente sont souvent manométriquement les plus sévères. Dans MRFIT, le risque de survenue de l’insuffisance rénale est plus élevé chez les sujets ayant initialement une insuffisance rénale ou une protéinurie et donc suspects de maladie rénale sous-jacente.
L’incidence de l’insuffisance rénale au cours des essais randomisés controlés du traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée est très faible. Dans 10 essais de ce type, totalisant 21 426 personnes, 50 malades traités activement par un traitement antihypertenseur développent une insuffisance rénale terminale contre 51 dans le groupe témoin [3].

3. Risque cardiovasculaire associé à l’HTA rénale

Plusieurs études ont défini la valeur prédictive de l’insuffisance rénale sur le risque cardio-vasculaire.
L’insuffisance rénale même modérée confère un risque cardio-vasculaire important. Dans l’étude nord-américaine HDFP [5], 10 940 patients hypertendus ont été suivis pendant au moins 5 ans. Trois et 6 % de ces patients avaient une créatinine plasmatique > 150 µmol/l et 133 µmol/l respectivement. Chez ces malades tous traités pour leur hypertension (dont la moitié en milieu spécialisé), la mortalité globale (essentiellement cardio-vasculaire) à 8 ans est 2 à 4 plus importante (et proportionnelle à la concentration initiale de créatinine plasmatique) chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une créatinine plasmatique < 107 µmol/l, et après ajustement pour le niveau de pression artérielle. Chez ces patients traités pour l’hypertension, la créatinine plasmatique augmente avec le temps : 25-28 % des patients dont la créatinine plasmatique initiale est > 150 µmol/l ont une augmentation d’au moins 25 % de la créatinine plasmatique à 5 ans. Dans cette étude et après ajustement pour l’âge, la valeur prédictive de la créatinine plasmatique sur la mortalité est supérieure à tous les autres facteurs en particulier le diabète, l’insuffisance coronaire ou l’hypertrophie ventriculaire gauche, habituellement considérés comme des facteurs prédictifs très puissants.
En Allemagne, Fliser et al. [6] rapportent que dans une cohorte de 80 sujets insuffisants rénaux (créatinine plasmatique moyenne à 220 µmol/l) et hypertendus non-diabétiques, le risque de décéder d’une complication cardiovasculaire (15% à 3 ans) est presque aussi important que celui de progresser vers la "mort rénale" et la mise en dialyse (21% à 3 ans).
De façon générale l’HTA associée à l’insuffisance rénale présente des caractéristiques "à risque" : hypertension systolique isolée ou augmentation de la pression pulsée, traduisant l’augmentation de rigidité de l’arbre aortique. D’autre part la pression artérielle chez ces patients diminue moins durant la période nocturne ("non-dipper") ce qui pourrait favoriser l’hypertrophie ventriculaire gauche et les complications cardiovasculaires.

4. Risque rénal asssocié à l’HTA

Dans l’ensemble des études observationnelles la vitesse de déclin de la filtration glomérulaire est corrélé au niveau tensionnel moyen et les patients avec une maladie rénale chronique et une pression diastolique en-dessous de 90 mm Hg ont une meilleure préservation de la filtration glomérulaire que les patients hypertendus [7]. Ces observations retrospectives n’excluent pas cependant la possibilité que les sujets ayant une pression artérielle normale ou une hypertension facilement contrôlée aient une maladie sous-jacente moins sévère.

Le rôle délétère de l’HTA sur la progression de l’IRC a été établi dans plusieurs études prospectives qui en outre démontrent le ralentissement de la progression avec la correction du facteur de risque [8].
Chez les 840 patients inclus dans l’étude prospective MDRD, la vitesse de progression est prédite par 6 des 41 facteurs considérés : protéinurie initiale, transférinémie, pression artérielle moyenne, HDL-cholestérol, race noire et polykystose rénale qui rendent compte de 34 % de la variance des pentes de décroissance de la filtration glomérulaire [9].

5. Traitement de l’hypertension des néphropathies non diabétiques

De nombreuses études chez l’animal suggèrent que la progression d’un grand nombre de maladies rénales chroniques est largement favorisée par des facteurs secondaires hémodynamiques et métaboliques plutôt que par l’activité de la maladie sous-jacente. Une augmentation de la pression intraglomérulaire est ainsi retrouvée dans de nombreux modèles expérimentaux de maladies rénales progressives et des études indirectes suggèrent qu’une réponse similaire survient chez l’homme. Plusieurs facteurs interviennent pour expliquer ces modifications hémodynamiques glomérulaires qui sont délétères à long-terme :

1. une réponse compensatrice du néphron pour essayer de maintenir la filtration glomérulaire totale ;
   
   

2. une vasodilatation rénale "primitive" comme cela est le cas au cours du diabète ;
   
   

3. dans les néphropathies glomérulaires, une adaptation compensatrice à la réduction de la perméabilité de la barrière capillaire glomérulaire aux petits solutés et à l’eau. La chute de la filtration glomérulaire est atténuée par l’augmentation de la pression capillaire glomérulaire. Une augmentation compensatrice de la taille glomérulaire peut également survenir dans ce contexte et contribuer aux lésions glomérulaires en augmentant la contrainte pariétale.
   

5.1 - Effets sur la progression

Plusieurs études ont analysé l’efficacité des traitements antihypertenseurs à ralentir la progression des néphropathies non-diabétiques.
Les résultats de l’étude MDRD [8] suggèrent que à la fois la vitesse de progression et l’efficacité du traitement antihypertenseur sont reliées à l’excrétion protéique initiale, elle-même reflet de la sévérité des lésions glomérulaires. Deux groupes de patients ont été comparés, l’un avec un contrôle habituel de la pression artérielle et l’autre avec un contrôle plus "agressif" de la pression artérielle sur une période de 3 ans. Les pressions artérielles moyennes obtenues étaient de 96 et 91 mm Hg (équivalent à 130/80 et 125/75 mm Hg respectivement). Pratiquement la moitié des patients étaient traités par un IEC mais l’efficacité spécifique de ce traitement n’a pas été évalué. Chez les 585 patients avec une filtration glomérulaire moyenne initiale de 39 ml/min., la réduction de la filtration glomérulaire était la plus faible chez les patients avec une protéinurie inférieure à 1 g/j (2,8 à 3,0 ml/min. par an) mais aucun bénéfice net n’est observé avec le contrôle tensionnel agressif. Les patients excrétant 1 à 3 g/j de protéinurie ont une progression plus rapide et un bénéfice modeste d’une pression artérielle très basse. Les patients avec une protéinurie de 3 g/j ou plus ont la vitesse de progression la plus rapide et une réduction substantielle et significative de la vitesse de progression par un contrôle tensionnel agressif (de 10,3 à 6,7 ml/min. par an). Une tendance similaire quoique moins prononcée (de 8,0 à 5,4 ml/min. par an) est observée dans le deuxième groupe de patients avec une maladie plus avancée (filtration glomérulaire moyenne initiale 19 ml/min.).

L’effet spécifique des IEC a été étudié dans l’étude AIPRI chez 583 patients atteints de néphropathies diverses, avec une clairance de la créatinine initiale de 30 à 60 ml/min. et suivi pendant 3 ans [10]. Ces patients étaient déjà relativement bien contrôlés sur le plan tensionnel et ont été randomisés pour recevoir soit du benazepril soit un placebo. Le benazepril diminue plus la pression artérielle (3,5 à 5,0 vs 0,2 mm Hg pour la pression diastolique) que le placebo et ceci est associé à une réduction de 25 % de l’excrétion protéique. La progression jusqu’au critère de jugement combiné (définit comme le doublement de la créatinine plasmatique ou la progression vers la dialyse) est survenu chez 31 des 300 patients traités par benazepril contre 57 des 283 patients du groupe placebo. La réduction du risque est de 53 % pour le groupe entier et 71 % chez ceux dont la clairance de la créatinine initiale est au-dessus de 45 ml/min. et 46 % chez ceux dont la clairance de la créatinine initiale est< 45 ml/min. Le bénéfice est très évident chez les sujets avec une néphropathie glomérulaire et ceux avec une néphropathie diabétique (n = 21). Les résultats ne sont pas concluants pour les néphropathies présumées vasculaires car trop peu d’évènements sont survenus. Il n’a pas été démontré d’effet favorable chez les patients ayant une polykystose rénale ou chez ceux excrétant moins d’1 g de protéinurie par jours. Il est possible que dans ces derniers sous-groupes de patients les effectifs soient insuffisants et/ou la durée d’observation trop courte pour mettre en évidence un effet bénéfique.
L’étude permet de calculer qu’il faut traiter 11 patients ayant une protéinurie > 1 g/j ou 5 patients ayant une protéinurie > 3 g/j pendant 3 ans pour éviter un doublement de la créatinine plasmatique. En fait seulement 2 patients dans l’ensemble des deux groupes nécessitent la dialyse pendant la durée d’observation. Cependant la mortalité est significativement plus importante dans le groupe traité par benazepril (1 décès pour 93 patients-années contre 1 pour 656 patients années dans le groupe placebo). La raison de cette surmortalité n’est pas claire mais la possibilité d’hyperkaliémies fatales est vraisemblable compte tenu de la fréquence des épisodes d’hyperkaliémie. Ceci illustre clairement la nécessité : - de recourir à des critères de jugement "durs" (mort rénale ou mortalité cardiovasculaire proprement dite), et - d’un suivi rigoureux par des médecins habitués à prendre en charge les maladies rénales et les désordres électrolytiques.

L’étude REIN a étudié 117 patients ayant une néphropathie non-diabétique, une insuffisance rénale chronique définie par une filtration glomérulaire initiale de 20-70 ml/min.1.73m2 (créatinine plasmatique initiale 212 µmol/l) et une protéinurie initiale > 3 grammes par 24 h [11]. Les patients ont été randomisé pour recevoir du ramipril 1.25 à 5 mg/j (n=56) ou un placebo (n=61) en plus de leur traitement antihypertenseur habituel, l’objectif étant d’obtenir dans les deux groupes une pression artérielle diastolique < 90 mm Hg. Après une durée moyenne de suivi de 16 mois, la pression artérielle est en moyenne de 144/88 mm Hg dans le groupe ramipril et de 147/88 mm Hg dans le groupe placebo (NS). Malgré cette similarité apparente, la pression artérielle dans les deux groupes était mesurée 24 h après la prise soit du placebo soit du ramipril, celui-ci n’ayant un rapport pic-vallée que de 40-50%. Le niveau tensionnel n’est pas équivalent sur 24 h et ceci remet donc en question le caractère spécifique des résultats observés. La protéinurie est inchangée dans le groupe placebo et baisse de -23% à -55% du 1er mois au 36ème mois dans groupe ramipril. La filtration glomérulaire diminue en moyenne de -0,88 ± 0,13 ml/min./mois dans le groupe placebo et de -0,53 ±0,08 ml/min./mois dans le groupe ramipril (P<0,03). Quarante patients sur 61 dans le groupe placebo et 18 sur 56 dans le groupe ramipril atteignent le critère combiné de fin d’étude (doublement de créatinine plasmatique et/ou mise en dialyse) (P<0,02) mais la différence n’est pas significative pour la mise en dialyse prise isolément (17 sur 56 dans le groupe ramipril et 29 sur 61 dans le groupe placebo, NS). La mortalité est comparable dans les deux groupes (2 versus 1), de même que les évènements cardio-vasculaires non mortels. Notons qu’un débit de protéinurie initial élevé (avant randomisation) est associé à une vitesse de déclin de la filtration glomérulaire plus rapide et que le pourcentage de réduction de la protéinurie sous ramipril à 1 mois est significativement corrélé avec la perte de filtration glomérulaire après 6 mois. La baisse de protéinurie sous traitement est un prédicteur plus important que la baisse tensionnelle sur l’évolution à long terme de la filtration glomérulaire.

Un essai multicentrique Français a étudié 100 patients hypertendus ayant des maladies rénales non-diabétiques et une créatinine plasmatique initiale de 200 à 400 µmol/l [12]. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’enalapril (n= 52) soit un ß-bloqueur (n= 48) pendant une durée de trois ans. L’objectif était de maintenir une pression artérielle diastolique inférieure à 90 mm Hg. A contrôle tensionnel strictement équivalent, l’effet bénéfique de l’IEC est démontré par une moindre progression vers l’insuffisance rénale terminale. Comparé au traitement ß-bloqueur, l’enalapril diminue la vitesse d’augmentation de la créatinine plasmatique et réduit de 3,5 fois le risque relatif de survenue d’insuffisance rénale terminale. Il faut traiter par enalapril 7 patients insuffisants rénaux pendant 3 ans pour éviter une mise en dialyse. Cette étude est la seule actuellement qui démontre la supériorité d’une classe de médicament antihypertenseur sur la progression de l’insuffisance rénale progressive en utilisant un critère de jugement "dur", c’est-à-dire la "mort rénale" (mise en dialyse).
Dans leur ensemble, ces études démontrent donc le bénéfice du contrôle strict de la pression artérielle pour ralentir la vitesse de progression des maladies rénales chroniques non-diabétiques. De plus les IEC semblent plus efficaces que les autres antihypertenseurs notamment dans les maladies chroniques glomérulaires et chez les patients ayant une protéinurie supérieure à 1 g/j. La crainte que la chute de la pression intraglomérulaire induite par les IEC puisse aggraver la fonction rénale, ne s’est pas confirmé tant que les chutes excessives de pression artérielle sont évitées et que le patient n’a pas de déplétion volémique (diurétique) lorsque le traitement IEC est débuté [13].

5.2 - Effet sur la mortalité-morbidité cardiovasculaire :

Dans l’étude MDRD [14], la pression artérielle au cours du suivi est plus élevée et plus difficile à contrôler chez les patients ayant une hypertension artérielle préexistante à l’insuffisance rénale, une polykystose rénale ou une néphropathie glomérulaire, une protéinurie initiale >1 g/j et un age < 61 ans. Dans l’ensemble la baisse tensionnelle a été bien tolérée y compris dans le groupe "pression artérielle très basse" (pression artérielle moyenne < 92 mm Hg). La mortalité toutes causes confondues ou d’origine cardiovasculaire n’est pas différente dans les deux groupes de cible tensionelle. Cependant pour chaque augmentation de 1 mm Hg de pression artérielle systolique au cours du suivi, le risque relatif d’hospitalisation pour une complication cardio- ou cérébrovasculaire augmente de 35 % [14].

5.3 - Recommandations

Le traitement de l’hypertension est indiqué à tous les stades des maladies rénales. Il est probablement préférable de recourir d’emblée à un IEC bien qu’il ne soit pas définitivement établi si l’effet bénéfique observé est lié à un effet "tension" ou un effet spécifique notamment sur la protéinurie et la permsélectivité[15] (Figure 3). Un traitement diurétique associé est de plus souvent nécessaire chez les patients avec une surcharge hydrosodée. En l’absence de données objectives concernant leurs effets potentiels sur la progression de l’insuffisance rénale, les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II ne doivent pas être considérés comme équivalents aux IEC jusqu’à ce qu’il y ait une preuve définitive de leur bénéfice au cours des maladies rénales.
Le niveau optimal de pression artérielle chez les sujets hypertendus est maintenant à peu près établi. La vitesse de perte de filtration glomérulaire est plus rapide lorsque la pression artérielle moyenne reste supérieure ou égale à 100 mm Hg (ce qui représente une pression diastolique de 80 à 85 mm Hg en l’absence d’hypertension systolique). Ainsi une pression artérielle diastolique cible de 80 mm Hg (pression artérielle moyenne à 98 mm Hg en l’absence d’hypertension systolique) est un objectif raisonnable chez des patients hypertendus ayant une protéinurie < 3 g/j. Une pression plus basse soit 10 mm Hg en-dessous des valeurs initiales jusqu’à une pression diastolique minimale de 75 mm Hg (pression artérielle moyenne 92 mm Hg) est appropriée chez les sujets normotendus et chez ceux ayant une protéinurie de plus de 3 grammes par jour.
Le groupe d’expert du JNC-VI aboutit à des conclusions analogues et recommande : "La présence d’une néphropathie glomérulaire objectivée par une protéinurie supérieure à 1 gramme par jour doit faire ramener la pression artérielle au dessous de 125/75 mm Hg, quel que soit l’importance du traitement antihypertenseur à mettre en œuvre" [16]. Conceptuellement, ces données remettent en question les valeurs classiques de "normalité" tensionnelle chez les patients ayant une néphropathie.

Glossaire

- HTA : hypertension artérielle
- IRC : insuffisance rénale chronique
-dDFG : variation du débit de filtration glomérulaire
- IEC : inhibiteur de lenzyme de conversion
- OR : odds ratio
- IC 95% : intervalle de confiance à 95 %

Acronymes des études

- MRFIT : Multiple Risk Factor Intervention Trial
- HDFP : Hypertension Detection and Follow-up Program
- MDRD : Modification of Diet in Renal Disease
- ABCD : Apropriate Blood pressure Control in Diabetes
- RENAAL : Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan
- IDNT : Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial
- AIPRI : Angiotensin converting-enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency
- REIN : Ramipril Efficacy In Nephropathies
- JNC : Joint National Committee
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