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 1. Filtration glomérulaire
La fonction globale du rein est quantifiée par la filtration glomérulaire. La mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) fait elle-même appel au concept de clairance rénale qui repose sur le fait que, pour une substance ayant une concentration plasmatique stable P, la quantité filtrée par le rein, (= produit de la concentration P de cette substance par la filtration glomérulaire = P x DFG) est égale à la quantité éliminée dans lurine (= produit de la concentration urinaire U de la substance en question et du débit urinaire V = U x V) selon la loi de conservation de masse. De cette équation, le débit de filtration glomérulaire peut être calculé comme suit :
DFG = U x V / P
Pour une substance librement filtrée et complètement éliminée par le rein, la clairance de cette substance (celle-ci est habituellement définie comme le volume de plasma virtuellement épuré de cette substance par unité de temps) est égale au débit de filtration glomérulaire.
En pratique, la filtration glomérulaire peut être mesurée par la clairance dun marqueur (endogène ou exogène) à condition que celui-ci remplisse les conditions suivantes : marqueur inerte, filtré par le glomérule sans subir de retouche tubulaire et ayant une concentration plasmatique stable. Linuline (ou polyfructose, un sucre naturel atoxique) est le marqueur habituel de référence.
La filtration glomérulaire est une variable physiologique régulée, relativement constante chez un individu donné en condition stable (coefficient de variation [CV] intra-individu 7,5%) mais remarquablement dispersée dans la population normale (distribution Gaussienne). Les facteurs influençant la filtration glomérulaire sont multiples ; certains sont déterminés génétiquement tels que lethnie, le sexe et le nombre de néphrons fonctionnels ; dautres sont environnementaux tels que lapport protidique, la glycémie, la pression artérielle et surtout la taille du rein qui est fortement corrélée avec la surface corporelle. La variabilité de la filtration glomérulaire est réduite si les valeurs de clairance sont ajustées à une surface corporelle standardisée (1,73 m2) et sont considérées séparément pour lhomme et la femme. Chez l'homme et la femme jeune (20-30 ans) la filtration glomérulaire mesurée par la clairance de l'inuline est de 130 ± 20 ml/min.o1,73 m2 (moyenne ± écart-type).
On considère que la filtration glomérulaire diminue "physiologiquement" avec lâge denviron 1ml/min. et par année dâge au-dessus de 30 ans. En fait cette diminution nest pas réellement physiologique car elle ne concerne que 2/3 des individus. La baisse de la filtration glomérulaire avec lâge est corrélée avec le niveau de pression artérielle moyenne et la présence anatomique dune artériosclérose systémique et rénale.
En pratique cependant, chez la plupart des sujets âgés de 80 ans, la filtration glomérulaire est réduite à 60 ml/mn en moyenne ; cette valeur est fréquente pour lâge mais pas normale : le sujet agé doit être considéré comme un véritable insuffisant rénal avec les conséquences classiques (nécessité dadapter la posologie des médicaments à élimination rénale, précautions demploi liées à la grande susceptibilité à la néphrotoxicité).
2. Définition de linsuffisance rénale
Linsuffisance rénale chronique est définie par une diminution de la filtration glomérulaire (FG) en rapport avec une réduction permanente et définitive du nombre de néphrons fonctionnels (ce qui la différencie de linsuffisance rénale aiguë ou fonctionnelle).
En raison de la très grande dispersion des valeurs physiologiques de la filtration glomérulaire, linsuffisance rénale est définie arbitrairement par le choix dune valeur limite inférieure de la "normale". Compte-tenu de la dispersion des valeurs de filtration glomérulaire, 16% des sujets normaux ont une filtration glomérulaire <110 ml/min.o1,73 m2 et 2,5% une filtration glomérulaire <90 ml/min.o1,73 m2. Si l'on place la limite inférieure de la normale à 110 ml/min.o1,73 m2, la sensibilité de la méthode est très élevée mais la spécificité n'est que de 84 % (16% de faux positif). Si l'on place la limite plus bas à 90 ml/min.o1,73 m2, la méthode a une spécificité de 97,5% (moins de 2.5% desindividus "normaux" ont une FG < 90 ml/min.) mais perd beaucoup de sa sensibilité.
3. Evaluation pratique de la fonction rénale
En pratique, la détermination de la filtration glomérulaire par la clairance de linuline nest pas réalisée facilement (mesures longues, techniques de dosages difficiles et coûteuses) et lon fait appel à la mesure de la clairance de substances endogènes comme par exemple la créatinine.
La créatinine est le métabolite terminal de la créatine musculaire. Sa production et donc sa concentration plasmatique sont relativement constantes au cours du nycthémère (la fluctuation de concentration plasmatique est inférieure à 10 % sur 24 heures). La clairance de la créatinine (Ccr) chez un sujet normal est denviron 120 ± 20 ml/min. et donc proche de la filtration glomérulaire mesurée par les techniques de référence. En fait, la clairance de la créatinine et la filtration glomérulaire par la clairance de linuline ne sont pas strictement identiques et le rapport Ccr/Cin est denviron 1,10 à 1,20 chez les sujets à fonction rénale normale.
Cette égalité approximative de la clairance de la créatinine et de celle de linuline résulte de 2 erreurs systématiques qui se corrigent mutuellement : (1) la créatinine excrétée dans lurine provient à la fois de la créatinine filtrée par le glomérule et de la créatinine sécrétée par le tube proximal ; (2) la plupart des techniques de dosage surestiment la créatinine plasmatique de 10 à 20 % en raison de la présence de substances chromogènes. La surestimation à la fois du numérateur (U) et du dénominateur (P) explique que la clairance de la créatinine soit numériquement proche de la filtration glomérulaire chez le sujet à fonction rénale normale.
En réalité une petite fraction de la créatinine urinaire est secrétée par le tube rénal, si bien que la clairance de la créatinine surestime légèrement le débit de filtration glomérulaire. Il en résulte que la clairance de la créatinine endogène sur 24 heures excède généralement la clairance de l'inuline. En cas dinsuffisance rénale la fraction de créatinine sécrétée par le tube proximal augmente si bien que la clairance de la créatinine surestime systématiquement la filtration glomérulaire ; cette surestimation peut aller jusquà un facteur 2 lorsque la filtration glomérulaire est réduite à 10 à 20 % de la valeur normale.
Tableau : Effets de laltération de la fonction rénale sur la sécrétion tubulaire de créatinine chez des patients ayant une néphropathie glomérulaire chronique.
| Fourchette DFG |
> 80 |
40 - 80 |
< 40 |
| n |
42 |
50 |
81 |
| DFG (m ± DS) |
113 ± 32 |
60 ± 7 |
22 ± 9 |
| Ccr (m ± DS) |
134 ± 45 |
94 ± 23 |
42 ± 18
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| Ccr FG (m) |
21 |
34 |
20 |
| Ccr/FG (m) |
1.16 |
1.57 |
1.92 |
Légendes : FG : débit de filtration glomérulaire; Ccr: clairance de la créatinine endogène; m ± DS : moyenne± écart-type
La filtration glomérulaire est mesurée par la clairance de linuline. Les clairances (inuline et créatinine) sont exprimées en ml/min.o1.73 m2.
La clairance de la créatinine peut être déterminée directement par la mesure de la concentration plasmatique et urinaire de créatinine ainsi que le débit précis urinaire sur 24 heures. En fait, la principale cause derreur de cette mesure est liée aux erreurs de recueil urinaire ; un recueil urinaire incomplet peut être facilement détecté car la quantité de créatinine excrétée dans lurine est à peu près constante et équivalente à environ 0,2 mmol/jour/kg de masse maigre.
Ainsi chez un homme de 70 kg, la quantité urinaire de créatinine excrétée dans lurine est :
Ucr x V = 0,2 x 70, soit environ 14 ml/jour.
Pour une femme de 60 kg, la valeur est de :
Ucr x V = 0,2 x 60 x 0,85, cest-à-dire environ 10,2 ml/jour.
Le coefficient 0,85 est utilisé pour tenir compte des variations constitutionnelles de masse maigre entre les sexes.
En raison de la constance relative de lexcrétion de créatinine urinaire (UV), la créatinine plasmatique et la filtration glomérulaire sont reliées selon une courbe hyperbolique inverse et la mesure de la créatinine plasmatique est utilisée comme un reflet indirect de la filtration glomérulaire.
Le dosage de la créatinine plasmatique (Pcr), est très utilisé en pratique quotidienne pour apprécier la fonction rénale, ceci en raison de sa simplicité. Les valeurs de la créatinine plasmatique considérées comme normales sont de 80 à 110 µmol/l chez lhomme (9 à 13 mg/l) et 60 à 90 µmol/l chez la femme (7 à 10 mg/l). Il faut retenir que ces fourchettes de valeurs établies sur des moyennes de population sont conceptuellement fausses à léchelon de lindividu. Pour un sujet donné et en fonction de son sexe et de sa masse musculaire, il nexiste quune seule valeur de créatinine plasmatique normale. Par exemple chez une femme à poids constant, une créatinine plasmatique passant de 60 µmol à 90 µmol correspond à une réduction denviron 50 % de la fonction rénale.
Dautre part, en raison de cette relation hyperbolique inverse entre la créatinine plasmatique et la filtration glomérulaire, la créatinine plasmatique est un marqueur très peu sensible dinsuffisance rénale. Une créatinine plasmatique de 110 µmol/l, (valeur considérée comme la limite supérieure de la normale chez lhomme), peut ainsi correspondre à des filtrations glomérulaires variant entre 100 et 20 ml/mn selon les individus (selon le sexe et la masse musculaire).
Les valeurs seuils de Pcr ont été redéfinies à partir de courbes ROC dans un groupe dâge < 60 ans. Si linsuffisance rénale est définie par une clairance de linuline < 80 ml/min.o1,73 m2, la meilleure combinaison spécificité + sensibilité est de 115 µmol/l chez lhomme et 90 µmol/l chez la femme. Pour ces valeurs la sensibilité est de 87% chez lhomme et 86% chez la femme. La spécificité est de 91% chez lhomme et 86% chez la femme.
Il en résulte que lélévation de la créatinine plasmatique nest pas un examen performant pour détecter une insuffisance rénale. La spécificité dune valeur de Pcr normale est élevée (86-91%), cest-à-dire que pratiquement tous les individus ayant une valeur inférieure à ce seuil sont indemnes dinsuffisance rénale. Inversement, 13% des individus ont une insuffisance rénale malgré une Pcr inférieure à ce seuil si bien que la sensibilité de la Pcr pour détecter une insuffisance rénale est faible, de même que sa valeur prédictive négative. Si le but de la détection de linsuffisance rénale est linstitution dun traitement à un stade précoce de la maladie, la faible sensibilité de la Pcr constitue alors un handicap sérieux.
Pour mieux rendre compte de la relation créatinine plasmatique-filtration glomérulaire et pour tenir compte de la masse musculaire et éviter les erreurs liées à un recueil urinaire, il a été proposé destimer la clairance de la créatinine à partir de formules. La plus utilisée et la mieux validée de toutes ces formules est celle proposée par Cockcroft et Gault :
Clairance estimée (COcr) = a x (140 - âge) x poids en kilos/créatinine plasmatique en µmol/l.
Le coefficient a est de 1,05 chez la femme, 1,25 chez l'homme pour tenir compte des différences constitutionnelles de masse musculaire, COcr est exprimée en ml/min.
Les avantages de cette formule sont considérables : rapidité, absence de recueil urinaire et donc assez bonne reproductibilité, meilleure corrélation avec la filtration glomérulaire que la clairance de la créatinine mesurée à partir des urines de 24 heures. La COcr a été validée pour les valeurs extrêmes de filtration glomérulaire, dâge (à lexception des enfants), de poids (à lexclusion des obésités extrêmes et de la grossesse) et au cours de la transplantation rénale.
Les limitations de cette formule doivent être connues : COcr et filtration glomérulaire sont fortement corrélées mais ne sont pas identiques et lécart moyen entre les deux mesures peut atteindre 15 %. Enfin cette formule est extrêmement dépendante du dosage de la créatinine plasmatique qui doit donc être assuré avec une technique robuste et reproductible.
La clairance de la créatinine normale selon cette formule est de 140 ± 27 ml/mn chez l'homme et 112 ± 20 ml/mn chez la femme. Lutilisation de courbes ROC chez des sujets de moins de 60 ans avec une insuffisance rénale définie par une FG < 80 ml/mino1.73m2 montre que la meilleure combinaison spécificité + sensibilité est obtenue pour une COcr de 56 ml/min. avec une une spécificité de 96% et une sensibilité de 75 % dans les deux sexes. En pratique 96% des individus avec une COcr > 56 ml/min. ont une FG > 80 ml/mino1.73m2. Par contre 25% des individus avec une COcr < 56 ml/min. ont une FG > 80 ml/mino1.73m2.
Certaines limitations à lutilisation de la créatinine plasmatique (et donc de la COcr qui en dépend pour son calcul) doivent être soulignées. Il sagit des situations où la créatinine plasmatique augmente sans variation concomitante de la filtration glomérulaire, situation appelée "pseudo-insuffisance rénale". Cette situation se rencontre dans au moins 3 circonstances (voir aussi Tableau 2) :
- production augmentée de créatinine (rhabdomyolyse massive, ingestion de viandes bouillies riches en créatine),
- substances diminuant la sécrétion tubulaire de créatinine (cimétidine, Tagamet® et trimethoprime, Welcoprim®).
- substances interférant avec le dosage de la créatinine plasmatique: acide acéto-acétique au cours de lacidocétose ; acide ascorbique (vitamine C) ; certains antibiotiques, comme la céphoxitine (Mefoxin®) ou la flucytosine (Ancotil ®).
4. Place du dosage de lurée sanguine pour lévaluation de la fonction rénale
L'urée sanguine ou plasmatique (le terme "urémie" ou mieux syndrome urémique doit être réservé à lensemble des manifestations cliniques et biologiques accompagnant l'insuffisance rénale terminale) est un indicateur encore moins fiable de la fonction rénale que la créatinine plasmatique.
Comme la créatinine, lurée plasmatique est inversement reliée à la filtration glomérulaire. Cependant, la fonction rénale ne représente quun des nombreux déterminants de la concentration plasmatique durée. Il existe beaucoup de circonstances au cours desquelles lurée plasmatique varie sans changement notable de la filtration glomérulaire :
- Hyperproduction durée lors dun régime riche en protides ou lors des catabolismes tissulaires (traumatisme musculaire, saignement digestif, traitement glucocorticoïde, etc&).
- Réabsorption passive durée (débit urinaire faible, déshydratation et contraction volémique).
En pratique clinique, lurée plasmatique constitue un marqueur à la fois trop peu sensible et trop peu spécifique pour dépister une insuffisance rénale ou suivre lévolution de celle-ci. Le dosage isolé de lurée sanguine na aucun intérêt et doit être remplacé systématiquement par celui de la créatinine.
Le dosage de lurée en pratique clinique na dintérêt quassocié à celui de la créatinine dans le cas dune insuffisance rénale dont on souhaite savoir si elle est fonctionnelle ou organique. En effet, le rapport urée/créatinine plasmatique molaire normal est denviron 50. Lorsque ce rapport U/C plasmatique devient supérieur à 100, lélévation disproportionnée de lurée sanguine par rapport à celle de la créatinine doit faire rechercher soit une hyperproduction durée, soit une insuffisance rénale fonctionnelle (lurée, petite molécule facilement diffusible est réabsorbée passivement dans la médullaire rénale dans toutes les situations à débit urinaire faible).
5. Evaluation de la progression de linsuffisance rénale chronique
La progression de l'insuffisance rénale survient à une vitesse très variable d'un individu à l'autre. Lorsqu'un patient est vu pour la première fois dans le cadre d'une insuffisance rénale chronique, il est important d'apprécier la fonction rénale résiduelle exacte, ainsi que sa vitesse de progression.
En pratique clinique, la clairance de la créatinine estimée selon Cockcroft est une méthode simple pour apprécier le degré d'altération de la fonction rénale.
S'il n'y a pas de modification appréciable de la masse maigre (musculaire), la production et donc l'excrétion urinaire quotidienne de créatinine restent relativement constantes. Dans ces conditions, des mesures répétées de la créatinine plasmatique ou de la clairance estimée peuvent être utilisées pour évaluer les variations de la fonction rénale. Inversement la stabilité de la créatinine plasmatique ne peut être interprétée comme labsence de progression de la maladie rénale sil existe des modifications (baisse) de la masse musculaire en raison de lâge, du mauvais état nutritionnel ou dun régime hypoprotidique intempestif.
En situation stable, pour chaque 50 % de réduction de la filtration glomérulaire, la créatinine plasmatique double. Par exemple, si un patient a une filtration glomérulaire de 100 ml/mn avec une créatinine plasmatique de 100 µmol/l, lorsque le débit de filtration glomérulaire diminue à 50 ml/mn, la créatinine plasmatique augmente à 200 µmol/l. Avec une réduction supplémentaire de la fonction rénale à 25 ml/mn, la créatinine plasmatique double encore jusqu'à 400 µmol/l.
En raison de la relation hyperbolique entre la créatinine plasmatique et la filtration glomérulaire, les variations de la créatinine plasmatique, lorsque la fonction rénale est réduite, sont extrêmement sensibles pour dépister une aggravation supplémentaire de la fonction rénale.
Inversement, lorsque la fonction rénale est peu altérée, une diminution importante de la filtration glomérulaire peut n'entraîner quune augmentation minime de la concentration de créatinine plasmatique.
Il est important de rappeler que la filtration glomérulaire et la masse rénale fonctionnelle ne sont pas strictement corrélées. Par exemple, après uninéphrectomie ou transplantation rénale, la filtration glomérulaire dun capital néphronique réduit de 50 % est souvent proche de 70 - 80 % de la filtration glomérulaire des 2 reins. Cette "adaptation" de la filtration glomérulaire est en partie lié à une hypertrophie structurelle des néphrons restants mais surtout à une adaptation hémodynamique (augmentation de la pression capillaire glomérulaire). Le maintien apparent de la fonction rénale est dépendant des mécanismes compensateurs hémodynamiques ce qui explique la grande susceptibilité de la filtration glomérulaire à la moindre aggression (hypovolémie, baisse de pression artérielle, toxique...).
Surtout, la filtration glomérulaire reste maintenue lors des étapes initiales de destruction du rein. Dans certaines glomérulonéphrites, il faut une destruction de plus de 60 % du parenchyme rénal pour observer une réduction significative de la filtration glomérulaire. Ceci signifie qu'une augmentation sub-normale de la créatinine plasmatique (à 125-150 µmol/l) au cours d'un processus chronique traduit généralement une destruction d'environ 70 % de la masse rénale fonctionnelle.
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