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OBJECTIFS
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PLAN DU CHAPITRE
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 1. Définitions
Le reflux vésico-urétéral primitif est une anomalie congénitale qui aboutit à l'incompétence de la valve urétéro-vésicale le plus souvent liée à un segment intramural vésical trop court.
La néphropathie de reflux correspond à linsuffisance rénale liée aux cicatrices corticales rénales (encore appelées encoches ou incisures corticales) sur 1 ou 2 reins, secondaires à la combinaison dun reflux vésico-urétéral primitif, d un reflux intra-rénal et généralement dune infection urinaire. Ce terme "néphropathie de reflux" remplace le dénomination ancienne et souvent impropre de pyélonéphrite chronique atrophique.
2. Reflux vésico-urétéral
Le reflux vésico-urétéral primitif est une maladie congénitale caractérisée par un flux rétrograde durine depuis la vessie vers lun ou les deux uretères.
Normalement, luretère rentre dans la vessie de façon oblique à travers un segment sous-muqueux. Il ny a pas de système de valve sur les uretères pour servir de système anti-reflux. Par contre à loccasion de la miction, le méat urétéral et le segment sous-muqueux sont comprimés et fermés par les muscles urétéro-trigonaux longitudinaux. La longueur de luretère intra-mural et de son segment sous-muqueux est déterminante pour maintenir un système anti-reflux. Le principal facteur qui détermine lefficacité de ce système est le ratio de la longueur du tunnel sous-muqueux au diamètre urétéral.
Le système anti-reflux est défectueux chez des individus avec un reflux vésico-urétéral en raison de lincapacité des muscles longitudinaux à contracter adéquatement luretère sous-muqueux. Chez les patients avec un reflux, luretère rentre habituellement dans le trigone vésical latéralement par rapport à sa position normale et sans longueur sous-muqueuse suffisante. Le degré de déplacement latéral de lorifice urétéral de même que sa forme, le degré de béance et la longueur du tunnel sous-muqueux peuvent être visualisés par cystoscopie. Le reflux vésico-urétéral est plus prononcé chez les nouveaux-nés et les tout petits enfants. Lorsque ces enfants grandissent, le tunnel sous-muqueux sallonge et le ratio entre la longueur de tunnel sous-muqueux et le diamètre urétéral diminue. Le système anti-reflux devient alors efficace si bien que le reflux tend à disparaître spontanément avec la croissance et lâge.
La fréquence du reflux vésico-urétéral est fortement liée à lâge et au sexe. Le reflux peut être détecté par échographie anté-natale dès la 16 ou 17ème semaine de gestation. Lincidence la plus importante de reflux est retrouvée chez les nouveaux-nés et au cours des 2 à 3ème année de vie.
Pendant la vie fStale, les anomalies urinaires sont présentes chez 1 à 2 %° des fStus environ. La plupart des anomalies sont représentées par lhydronéphrose, lhydro-urétère, une dysplasie multikystique du rein, le reflux vésico-urétéral et une obstruction vésicale secondaire à des valves de lurètre postérieur. Environ, 10 % des hydronéphroses pré-natales sont causées par un reflux vésico-urétéral primitif.
L'incidence du reflux vésico-urétéral primitif dans la population générale et de 0,1 à 1 % mais son incidence est beaucoup plus importante entre 12 et 50 % chez les enfants, essentiellement des fillettes de race blanche, ayant développé une infection urinaire.
Chez les enfants plus âgés, la prévalence du reflux diminue rapidement avec lâge, 70 % à lâge de 1 an jusquà 10 % à lâge de 12 ans. Seulement 4 à 5 % des adultes de plus de 21 ans développant des infections urinaires à répétition sont atteints de reflux.
Il existe une forte association familiale du reflux vésico-urétéral et les études génétiques suggèrent la responsabilité d'un gène dominant unique de pénétrance variable dont la fréquence génique est estimée à environ 1 pour 600. La fréquence de reflux dans la fratrie est denviron 35 % si bien que certains auteurs recommandent la recherche systématique du reflux dans la fratrie de moins de 5 ans.
Le diagnostic de reflux vésico-urétéral repose essentiellement sur la cystographie rétrograde. Le recours à des produits de contraste iodé permet une meilleure sensibilité diagnostique et surtout une gradation du reflux. Inversement, la cystographie isotopique avec une dose de radiation plus faible, peut être répétée facilement, et représente un outil simple pour le dépistage familial, le suivi des patients déjà diagnostiqués et enfin en post-opératoire pour la vérification de la correction du reflux.
Un système de classification de gravité du reflux vésico-urétéral a été établi par un groupe international et cette classification est la suivante :
- Grade 1 : uretère seulement ;
- Grade 2 : uretère pelvis et calices sans dilatation et avec des calices normaux ;
- Grade 3 : dilatation légère ou modérée et/ou tortuosité de luretère et dilatation légère ou modérée du pelvis, absence ou seulement léger émoussement des fonds caliciels ;
- Grade 4 : dilatation modérée et/ou tortuosité de luretère et dilatation modérée des pelvis et calices, oblitération complète des angles des fonds caliciels mais maintenance dune impression papillaire dans la majorité des calices.
- Grade 5 : dilatation monstrueuse et tortuosité de luretère des pelvis et des calices. Limpression papillaire nest plus visible dans la majorité des calices.
Il est enfin important de vérifier labsence dobstruction qui risquerait de majorer artificiellement la sévérité du reflux. De nombreux enfants ayant un reflux ont également dautres anomalies vésicales dont une vessie de grande taille et souvent trabéculée. Il existe de plus assez souvent une dysynergie fonctionnelle de la contraction vésicale qui peut aggraver le reflux.
Tous les enfants en dessous de l'âge de 7 ans avec une infection de l'arbre urinaire devraient après le traitement de l'infection aiguë être explorés par une scintigraphie au DMSA pour rechercher des cicatrices, ainsi que par une cystographie rétrograde pour rechercher la présence et la sévérité d'un reflux vésico-urétéral. Le développement de nouvelles cicatrices est inhabituel chez des enfants plus âgés même chez ceux ayant un reflux vésico-urétéral persistant dans la mesure où la croissance normale du rein entraîne la disparition du reflux intra-rénal qui est nécessaire pour l'entrée des urines infectées dans le parenchyme rénal.
3. Néphropathie de reflux
L'incidence de la néphropathie de reflux dans la population est par définition étroitement liée à celle du reflux vésico-urétéral.
L'infection de l'arbre urinaire chez le jeune enfant avec un reflux vésico-urétéral est souvent méconnue car elle peut produire peu ou pas de symptômes. Ainsi le diagnostic de pyélonéphrite chronique peut être établi pour la première fois dans l'adolescence voire même chez l'adulte, chez un patient ayant déjà une protéinurie, une hypertension et/ou une insuffisance rénale. Bien que l'urographie intra-veineuse puisse montrer les images caractéristiques avec les cicatrices corticales, une cystographie rétrograde peut ne pas retrouver de reflux parce que lallongement de la portion sous-muqueuse de l'uretère terminal aboutit souvent à la disparition spontanée du reflux vers l'âge de la puberté. Cependant si une cystoscopie est réalisée, celle-ci confirme limplantation anormale des orifices urétéraux.
Le reflux vésico-urétéral combiné à l'infection de l'arbre urinaire entraîne des cicatrices rénales progressives et représente une cause majeure d'insuffisance rénale terminale chez l'enfant, l'adolescent et moins souvent l'adulte. Le reflux vésico-urétéral est retrouvé chez 30 à 45 % des jeunes enfants avec une infection de l'arbre urinaire et chez pratiquement tous les enfants avec des cicatrices rénales. Les enfants avec un reflux massif (reflux jusqu'au niveau du pelvis rénal associé à une dilatation permanente de l'uretère) sont à plus haut risque et l'incidence de cicatrices rénales dans cette situation peut dépasser 60 %. Les lésions cicatricielles rénales induites par le reflux vésico-urétéral peuvent entraîner une insuffisance rénale lentement progressive appelée néphropathie de reflux.
La détection précoce du reflux vésico-urétéral et des cicatrices est importante afin de préserver la fonction rénale et de prévenir ou minimiser l'hypertension tardive. Les cicatrices rénales peuvent être détectées par examen radio-isotopique avec du DMSA marqué au technitium 99 ou une urographie intraveineuse. L'examen isotopique au DMSA est plus sensible et plus simple à réaliser que l'urographie intra-veineuse pour détecter les cicatrices rénales. Le DMSA se localise dans les cellules tubulaires proximales et permet alors la visualisation du parenchyme fonctionnel rénal. Une cicatrice qui n'est pas assez importante pour être vue sur une urographie intraveineuse peut déjà induire une image de défaut focal détectée par une scintigraphie au DMSA. Bien que des faux positifs et aussi des faux négatifs (1/3) puissent survenir, la sensibilité globale et la facilité de réalisation ont fait de la scintigraphie au DMSA le test préféré de nombreux radiologues et néphrologues pédiatres.
L'échographie rénale est beaucoup moins sensible pour dépister une néphropathie de reflux avec une sensibilité réduite de moitié par rapport à l'urographie intraveineuse. L'examen de référence reste le scanner rénal, mais celui-ci est moins souvent réalisé chez l'enfant en raison du risque de radiation.
La formation de cicatrice rénale et dune néphropathie de reflux ne peut pas être expliquée simplement par le reflux rétrograde durines vers le rein. La formation de lésions rénales corticales nécessite de plus la transmission de la pression et de linfection urinaire par lintermédiaire dun système de reflux dit « intra-rénal ». Ce reflux intra-rénal affecte essentiellement certains papilles concaves plus généralement trouvées au pôle supérieur du rein.
Les enfants ayant un reflux massif jusque dans le bassinet associé à une dilatation permanente de l'uretère ont le risque le plus élevé de développer des cicatrices avec une incidence proche de 60 %. Cependant de nouvelles cicatrices peuvent également survenir avec des degrés plus modérés de reflux. Par contre, une infection urinaire sans reflux intrarénal est peu vraisemblablement responsable de nouvelles lésions rénales. Il est important de rappeler que les orifices papillaires du système collecteur sont normalement largement ouverts aux pôles supérieur et inférieur du rein chez le jeune enfant favorisant le reflux intra-rénal. Cependant, la croissance normale entraîne habituellement une résolution spontanée du reflux intrarénal à l'âge de 6 ans. Il en résulte que presque toutes les nouvelles cicatrices chez l'enfant avec un reflux vésico-urétéral surviennent avant l'âge de 8 ans et quasiment uniquement en association avec un nouvel épisode d infection de l'arbre urinaire. Les enfants plus âgés peuvent avoir une évolution de cicatrices déjà formées mais la formation de nouvelles cicatrices proprement dites est inhabituelle. L'incidence des nouvelles cicatrices sur une période de 5 ans est de 20 % chez des enfants en dessous de 2 ans, 10 % entre l'âge de 2 et 4 ans et seulement 5 % au-delà de l'âge de 4 ans.
Notons enfin que le génotype DD du polymorphisme insertion/délétion de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est associé à un risque multiplié par 9 de développer des cicatrices rénales chez les enfants avec un reflux vésico-urétéral.
Le reflux vésico-urétéral dans sa forme primitive nécessite l'effet conjoint d'une infection urinaire pour entraîner les lésions dites de néphropathie de reflux.
Deux autres formes de reflux associé à des cicatrices rénales peuvent être identifiées.
Des cicatrices rénales avec reflux peuvent survenir en l'absence d'infection chez des enfants ayant une hydronéphrose prénatale. Ces cicatrices rénales sont donc établies in utero et leur mécanisme semble très différent de celles induites par le reflux vésico-urétéral primitif. Ces anomalies congénitales sont en effet liées à des anomalies du développement métanéphrique et souvent associées à des anomalies du rein controlatéral qui est diminué de taille et qui présente des caractéristiques morphologiques et anatomiques similaires ou identiques au rein hypoplasique ou dysplasique.
Une autre forme de reflux vésico-urétéral avec cicatrices rénales est acquise à la suite d'une obstruction de l'arbre urinaire (calculs, tumeurs, etc...). Le reflux vésico-urétéral peut être également acquis chez des patients ayant une vessie neurologique suite à des lésions médullaires. Dans toutes ces formes de reflux acquis, l'infection urinaire semble essentielle au développement de cicatrices rénales. Cette forme de reflux acquis sur obstacle présente quelques spécificités histologiques avec une infiltration interstitielle, une atrophie épithéliale et tubulaire, des cylindres éosinophiles, un épaississement intimal des artérioles et petites artères, une fibrose périglomérulaire, un collapsus et une hyalinisation des artérioles glomérulaires et une hypertrophie compensatrice du tissu rénal adjacent non lésé.
Le diagnostic différentiel de la néphropathie de reflux se pose également devant des anomalies radio-morphologiques dites de "pyélonéphrite chronique". Le terme pyélonéphrite chronique est un terme descriptif radiologique se référant à de petits reins bosselés, asymétriques avec des incisures corticales. Ces anomalies anatomiques et radiologiques s'observent dans plusieurs formes d'affections rénales en dehors du reflux vésico-urétéral, notamment à la suite d'obstruction de l'appareil urinaire et de calculs de struvite.
Le diagnostic de pyélonéphrite chronique est établi sur l'urographie intra-veineuse montrant des signes caractéristiques de dilatation des calices, qui sont émoussés et arrondis surmontés d'une atrophie corticale segmentaire et le plus souvent les calices du pôle supérieur ou inférieur. Ces cicatrices entraînent une irrégularité du contour rénal avec perte partielle ou presque complète du parenchyme visible entre les calices et la capsule rénale. En cas de reflux vésico-urétéral, une dilatation urétérale peut également être présente reflétant les modifications induites par un reflux chronique et sévère.
Quoique évocatrices de reflux, ces anomalies ne sont pas totalement spécifiques puisqu'elle peuvent être observées par exemple au cours de la tuberculose urinaire. Dans ce cas, la présence concomitante d'anomalies du bas appareil urinaire comme des structures urétérales et une petite vessie éventuellement calcifiée sont plus suggestives d'infection tuberculeuse.
Chez l'adulte hypertendu, des lésions ischémiques corticales liées à une néphropathie vasculaire peuvent donner des aspects analogues. Dans ce cas cependant, les cicatrices corticales sont distribuées au hasard et les calices sont normaux et non pas arrondis et dilatés.
Les principales complications de la néphropathie de reflux sont le développement d'une hypertension artérielle et d'une insuffisance rénale.
L'hypertension artérielle affecte environ 10 % des enfants avec des cicatrices rénales. C'est la cause la plus fréquente d'hypertension sévère chez l'enfant. Chez l'adulte la prévalence de l'hypertension dans la néphropathie de reflux est beaucoup plus importante : 40 à 50 % environ. Une hypertension maligne secondaire à une néphropathie de reflux est inhabituelle mais peut être observée notamment chez des jeunes femmes prenant des contraceptifs oraux. Lincidence de l'hypertension au cours de la grossesse est plus élevée chez les femmes ayant une néphropathie de reflux. L'hypertension secondaire à la néphropathie de reflux augmente alors de 4 à 5 fois le risque de mort foetale.
Le risque d'hypertension artérielle n'est pas directement lié au degré du reflux et des cicatrices car cette hypertension peut survenir même en cas de lésions rénales unilatérales. L'hypertension artérielle lorsqu'elle est installée, accélère de façon notable la progression de l'insuffisance rénale. Des lésions histologiques de glomérulosclérose segmentaire et focale sont significativement associées avec l'hypertension dans ce contexte. Sur le plan physiopathologique, il n'y a pas de corrélation directe entre l'activité rénine plasmatique et le niveau tensionnel. Cependant, des zones localisées d'hypersécrétion de rénine coïncident avec les zones cicatricielles dans les reins atteints et les zones adjacentes aux cicatrices présentent des lésions artérielles, si bien que l'hypertension artérielle est présumée secondaire à la libération de rénine liée à lischémie segmentaire corticale.
L'insuffisance rénale liée à la néphropathie de reflux est une cause importante d'insuffisance rénale terminale représentant 5 à 12 % des patients débutant la dialyse. La progression de l'insuffisance rénale dans la néphropathie de reflux est très fortement associée à l'hypertension artérielle et au développement d'une protéinurie correspondant à des lésions dites de glomérulosclérose sur les biopsies rénales ou les pièces de néphrectomie. Même lorsque la formation de nouvelles cicatrices peut être prévenue, l'hypertension, la protéinurie, la glomérulosclérose et l'insuffisance rénale progressive persistent. A ce stade, la persistance du reflux en elle-même ne semble pas être un facteur contributif du risque de progression.
Il est important de noter qu'une maladie unilatérale n'est pas responsable d'insuffisance rénale. En effet, le rein controlatéral normal + la croissance continue du rein infecté du moins chez l'enfant, aboutit au maintien d'une bonne fonction rénale. Inversement, le développement d'une insuffisance rénale témoigne du caractère bilatéral des lésions, soit directement lié aux cicatrices, soit lié à un processus d'hyperfiltration sur les néphrons restants. L'augmentation du débit dexcrétion de protéines au-dessus de 1 à 1,5 g par jour est le principal élément clinique suggérant le développement d'une glomérulosclérose. A ce stade de protéinurie permanente, la correction chirurgicale du reflux ne permet plus d'espérer une préservation de la fonction rénale.
4. Traitement
Le traitement optimal, chirurgical ou médical, du reflux massif avec ou sans cicatrices est encore controversé.
Plusieurs études prospectives contrôlées ont comparé le traitement médical au traitement chirurgical chez des enfants âgés de moins de 11 ans avec un reflux de grade III - IV (reflux massif dans le pelvis rénal avec dilatation urétérale). Le traitement médical consiste en un traitement antibiotique quotidien à base de cotrimoxazole (Bactrim®), triméthoprime (Welcopril®) ou nitrofurantoïne (Furadantine®) qui est continué jusqu'à la puberté ou à la disparition spontanée du reflux (cystographie isotopique tous les 1 à 2 ans). Ces agents doivent être donnés une ou deux fois par jour et en cas de dose unique de préférence à lheure du coucher pour essayer de maintenir lurine stérile dans la vessie pendant la période la plus longue. Les résultats sont les suivants :
- le reflux est aboli dans 98 % des reins après chirurgie mais une disparition spontanée est retrouvée dans 30 % des cas après traitement médical pendant 5 ans.
- le traitement médical est associé à une incidence légèrement plus élevée de nouveaux épisodes de pyélonéphrite aiguë.
- l'incidence de survenue d'au moins une nouvelle cicatrice est identique dans les deux groupes survenant dans environ 20 % des cas.
- l'incidence de disparition du reflux est d'environ 8 % par an.
Des résultats similaires ont été retrouvés chez l'adolescent et l'adulte avec un reflux vésico-urétéral uni ou bilatéral et des lésions cicatricielles. Globalement la chirurgie diminue l'incidence des pyélonéphrites aiguës mais n'a pas d'effet sur la taille du rein, le développement de nouvelles cicatrices, la survenue de la protéinurie ou la filtration glomérulaire. Lorsque linsuffisance rénale est déjà installée, la chirurgie napporte pas de modification à la vitesse de progression de linsuffisance rénale chez ces patients.
Globalement, les traitements médical et chirurgical du reflux sévère sont équivalents et le choix de l'une ou l'autre de ces options dépend d'autres facteurs. Par exemple, une correction chirurgicale du reflux peut être proposée dans les conditions suivantes :
- reflux massif et dilatation urétérale chez un jeune enfant notamment en dessous de 2 ans, même sans cicatrice actuelle dans la mesure où la risque d'apparition d'une nouvelle cicatrice est de 60 % dans ce cas.
- persistance de l'infection ou survenue de nouvelles cicatrices en raison d'une compliance incomplète avec le traitement médical.
- désir familial de chirurgie parce que la compliance au traitement médical apparaît trop difficile ou en raison d'un éloignement géographique.
La correction endoscopique du reflux est de plus en plus effectuée. Ce procédé est beaucoup plus simple pour traiter les reflux de tous les stades quoique la technique elle même ainsi que les matériaux à utiliser nont pas été parfaitement établis. Cette facilité de lintervention de résoud cependant le problème de lindication dune chirurgie anti-reflux par rapport au traitement médical simple.
Les jeunes enfants avec un reflux vésico-urétéral de stade I ou II (reflux vers l'uretère ou le pelvis rénal sans dilatation urétérale) peuvent occasionnellement développer des cicatrices corticales malgré le traitement médical. Cependant, ces enfants nont pas un risque élevé de développer une maladie rénale sévère et la résolution spontanée du reflux survient dans environ 80 % des cas à 5 ans. Il n'y a donc pas d'indication à la chirurgie dans ce contexte.
Au stade d'hypertension, protéinurie et insuffisance rénale, le traitement strict de l'hypertension est essentiel en privilégiant le recours aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion pour leurs effets antihypertenseurs, antiprotéinuriques et permettant de ralentir la progression de l'insuffisance rénale.
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LECTURES RECOMMANDÉES
Dillon J, Goonsekera C. Reflux nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998; 9 : 2377
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Mise-à-jour : vendredi 5 mai 2000
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