Le tabac : l’épidémie mondiale la plus mortelle de tous les temps...

Selon l’OMS, le tabagisme représente une véritable épidémie mondiale responsable à elle seule de plus de décès que toute autre maladie : il y a 1,1 milliard de fumeurs dans le monde, soit le tiers de la population mondiale agée de plus de 15 ans, dont 800 millions dans les pays développés : 42 % des hommes, 24 % des femmes. Depuis 1950, le tabac a tué 60 millions de personnes dans les seuls pays développés et il est responsable de 3 millions de décès par an, soit 6 % de la mortalité totale. En 1990, le tabagisme était à l’origine de 35 % de tous les décès chez les hommes britanniques agés de 35 à 69 ans. En extrapolant les données actuelles, on peut estimer qu’un demi-milliard de personnes mourront des méfaits du tabac d’ici 30 ans. En 2020, le tabagisme devrait représenter 18% des décès dans les pays développés. Le tabac est la cause connue ou probable de 25 maladies (cancer du poumon, coronaropathies, accidents vasculaires cérébraux, emphysème et autres maladies pulmonaires chroniques... Aux Etats-Unis, 30% de la mortalité par insuffisance coronaire est attribuable au tabac selon les données de l’AHA. Dans la Communauté Economique Européenne, le tabagisme est responsable d’environ 500 000 décès par an, essentiellement de cause cardio-vasculaire, néoplasique ou pneumologique [1]. Ces chiffres devraient encore être majorés de la surmortalité liée à l’aggravation par le tabac de certaines pathologies comme le diabète.

Tabac et maladies rénales

Le lien entre le tabac et la carcinogénèse est bien établi. Ces effets carcinogènes ne se limitent pas à la sphère aéro-digestive. Ainsi le tabac favorise la survenue des cancers urothéliaux (risque relatif x 1,5 à 3,0) mais aussi celle des adénocarcinomes rénaux (risque relatif x 1,1 à 3,8), ceci de façon dose-dépendante. Paradoxalement, les effets du tabac sur le rein n’ont fait l’objet que d’un nombre limité d’études et il n’est pas définitivement établi à l’heure actuelle si le tabagisme est un facteur aggravant ou déclenchant d’une insuffisance rénale. Les liens entre tabac et maladie rénale sont multiples. Le tabac est un facteur promoteur d’HTA réno-vasculaire. Le tabac favorise le développement de l’athérome et la présence d’une sténose des artères rénales est plus fréquente chez les fumeurs [2]. Cependant, le tabagisme est également impliqué dans les maladies artérielles rénales non athéromateuses comme la fibrodysplasie [3]. Enfin, le tabac est un facteur aggravant démontré dans l’HTA maligne [4]. Le tabac est retrouvé 2 fois plus souvent chez les sujets avec un fond d’oeil de stade 3 ou 4 que dans les HTA communes. Ceci est vraisemblablement lié aux effets hémo-rhéologiques et/ou prothrombotiques du tabac et des mécanismes voisins sont probablement aussi en cause dans l’association cigarettes-contraception-microangiopathie thrombotique. La tabac est aussi responsable directement ou indirectement via l’athérome d’un grand nombre de néphropathies vasculaires notamment les embolies de cristaux de cholestérol dont la fréquence a été largement sous-estimée dans le passé. Le tabagisme aggrave aussi le retentissement rénal de l’HTA essentielle. Parmi les hypertendus essentiels, la prévalence de la microalbuminurie est 2 fois plus importante chez les fumeurs comparée aux non-fumeurs [5]. En analyse multivariée, chez 631 patients hyper- ou normotendus, le tabagisme est fortement corrélé à la présence d’une protéinurie. Il existerait même une corrélation positive entre la quantité de cigarettes fumées et le débit de protéinurie [6].

Il n’existe cependant pas d’étude épidémiologique démontrant formellement un lien de causalité entre le tabagisme et l’apparition d’une néphropathie. Le rôle néfaste du tabac est suggéré par l’étude MRFIT où le risque d’insuffisance rénale est multiplié par 1,7 chez les fumeurs [7]. Parmi les néphropathies, c’est dans le diabète que le rôle du tabac est le mieux établi. Chez les diabétiques de type 1, le tabagisme augmente l’incidence de la microalbuminurie (odds ratio 2,8) et de la protéinurie, réduit l’intervalle de survenue d’une microalbuminurie ou celui du passage de microalbuminurie à la protéinurie permanente, accélère la vitesse de progression vers l’insuffisance rénale terminale (odds ratio 2,74 pour chaque 10 paquets/années) [8-13]. Chez les patients dont le diabète évolue depuis plus de 30 ans et qui n’ont pas de néphropathie avérée, la présence d’une microalbuminurie significative est corrélée avec le tabac [14]. Ces résultats se retrouvent aussi dans le diabète de type 2 [15-18] et la vitesse de progression de la néphropathie avérée est multipliée par 2 chez les fumeurs dans les deux types de diabète [19]. Le risque rénal du tabac semble en partie réversible dans le diabète de type 1 avec une progression de la maladie rénale dans 51 % des cas chez les fumeurs mais seulement 11 % des non-fumeurs et 33 % des anciens fumeurs [12]. L’effet néfaste du tabac se mesure aussi après la mort rénale chez des diabétiques hémodialysés avec une survie à 1 et 5 ans respectivement de 80 et 37 % chez les non-fumeurs, contre 68 et 9 % chez les fumeurs [20].

Les études sont moins nombreuses dans les néphropathies non diabétiques. Le tabagisme favorise l’hémorragie intra-alvéolaire dans le syndrome de Goodpasture [21, 22] mais par contre ne semble pas prédisposer à une détérioration de la fonction rénale [23]. Quelques études rétrospectives suggèrent un effet délétère du tabac sur l’évolution de l’insuffisance rénale chez des malades atteints de polykystose autosomique dominante de l’adulte [24] ou de néphropathie lupique [25]. Dans une étude rétrospective cas-contrôles de patients présentant une néphropathie à IgA ou une polykystose rénale, le risque de développer une insuffisance rénale terminale était multipliée par 10,1 (IC : 2,3-45) chez les fumeurs de plus de 5 paquets-années [26]. Il est à noter que le tabac n’était pas un facteur de risque significatif chez les femmes et chez les hommes traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces résultats sont peut-être à rapprocher de ceux d’une étude sur peu de sujets (n=6) dans laquelle une cigarette augmentait l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [27].

La Rein-tabac connection...

Le lien entre le tabac et les effets d’aggravation des néphropathies est mal connu et probalement multifactoriel. Tout d’abord, le tabagisme n’est peut être dans ces cas qu’un marqueur de mauvaise compliance thérapeutique comme cela est montré dans le cadre de l’HTA essentielle où les fumeurs ont tendance à manquer davantage de consultations et à oublier plus souvent de prendre leur médicaments que les sujets non-fumeurs.

L’HTA est un facteur bien établi d’aggravation de l’insuffisance rénale. Le lien entre tabagisme et HTA est longtemps resté équivoque car les fumeurs ont en général une pression artérielle de consultation plus basse que les non-fumeurs [28] alors que chez les fumeurs normotendus, une cigarette contenant de la nicotine produit une élévation moyenne de la pression artérielle systolique de 15-20 mmHg et de la fréquence cardiaque [29]. L’enregistrement continu ambulatoire a permis de mieux reconnaître les conséquences tensionnelles du tabagisme : la pression artérielle augmente pendant la journée lorsque le sujet fume mais retourne aux valeurs basales lorsque le sujet est endormi ou lors de la consultation médicale, si bien que les effets pro-hypertenseurs du tabac peuvent être facilement méconnus ou sous-estimés [29]. L’effet presseur de la cigarette persiste environ 30 minutes et semble lié à une activation du système sympathique et à la libération de noradrénaline. Cet effet vasopresseur est bien lié à la nicotine car il n’est pas reproduit par des cigarettes qui en sont dépourvues [29]. Dans l’étude MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), le tabac est un facteur de risque pour la survenue d’une HTA, indépendamment de l’âge, de la pression artérielle, du diabète, d’un antécédent d’infarctus du myocarde, de la cholestérolémie ou de l’ethnie [30].

Les effets directs du tabac et notamment de la nicotine sur le fonctionnement rénal sont encore mal connus. Expérimentalement, chez l’animal, les effets observés sont assez divergents. Sur un modèle de rein de rat isolé et perfusé, l’injection de nicotine dilate l’artère rénale préalablement vasoconstrictée par la phenylephrine [31]. Chez le chien, l’injection intra-veineuse ou intra-artérielle rénale de nicotine provoque une augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG), de la natriurèse et de la diurèse, effets qui semblent médiés par des récepteurs adrénergiques [32]. En revanche, administrée par voie générale à des chiens, la nicotine induit une vasoconstriction rénale dépendante d’une stimulation ?-adrénergique [33].

Chez l’homme sain, la nicotine administrée sous forme de gomme à mâcher, induit une augmentation aiguë de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque chez le fumeur et chez le non-fumeur [34]. En revanche, elle n’a pas d’effet hémodynamique rénal chez le fumeur alors qu’elle diminue le débit de filtration glomérulaire (DFG) de 15 % et le débit plasmatique rénal (DPG) de 14 % chez le non-fumeur. Ces résultats ont été retrouvés chez des fumeurs sains après consommation d’une cigarette mais pas chez des patients présentant une néphropathie à IgA [35]. Dans cette étude, les patients IgA étaient peu nombreux (n=7) et étaient tous fumeurs ce qui peut expliquer l’absence de résultats. En revanche, il a été noté une augmentation discrète mais significative de l’albuminurie après une cigarette. Dans une étude transversale sur des sujets sains, les fumeurs ont un DFG identique aux non-fumeurs alors que le DPG est significativement diminué [36]. L’implication de facteurs hémodynamiques locaux dans les effets rénaux délétères du tabagisme pourrait être en cause notamment au cours de la néphropathie diabétique. L’hyperfiltration glomérulaire est en effet plus fréquente chez les diabétiques fumeurs que chez les diabétiques non-fumeurs [37].

En dehors des effets sur l’hémodynamique glomérulaire, fumer induit une anti-diurèse par stimulation hypophysaire de la sécretion d’ADH ADDIN ENRfu [38]. La synthèse rénale de prostaglandines est altérée par le tabac [39, 40], alors que les sécrétions de rénine et de GH ne sont pas modifiées et que les concentrations de la prolactine et du cortisol sont augmentées [41, 42]. Il existe aussi probablement des altérations du transport trans-épithélial et trans-cellulaire tubulaire [43-45].

Enfin les effets du tabac ne se limitent pas à ceux de la nicotine. A côté du rôle établi de la nicotine et de l’oxyde de carbone (responsable d’une hypoxie), de nombreux autres éléments interviennent parmi les innombrables constituants de la fumée du tabac (plus de 400 !). Chez l’animal, la fumée provoque une dénudation endothéliale qui favorise l’adhésion des plaquettes dont l’activation stimule la prolifération des cellules musculaires lisses. L’hyperperméabilité favorise le passage des macromolécules dans la microcirculation y compris le capillaire glomérulaire. Ces efffets ne sont pas reproduits par l’injection sous-cutanée de nicotine.

Le rôle mitogénique des dérivés de la fumée du tabac doit aussi être considéré. Les différentes substances contenues dans la fumée du tabac jouent un rôle carcinogène entre autre sur le système excréto-urinaire. Le rein possède de nombreux systèmes de transport et de dégradation des hydocarbures, halogénés ou non, qui sont les métabolites des goudrons du tabac. Compte-tenu des particularités du rein à concentrer les xénobiotiques, ces substances pourraient s’accumuler dans le rein et exercer de nombreux effets cytotoxiques en altérant les processus de réparation cellulaire, en favorisant la prolifération cellulaire et la fibrose et en potentialisant l’effet de nombreux médiateurs d’action locale ou générale libérés par le tabac, comme l’endothéline et le thromboxane. Enfin, un aspect assez mal connu mais probablement important de l’action de la cigarette est lié à l’interaction des hydrocarbures sur l’induction enzymatique et le métabolisme de très nombreux médicaments. Par exemple la nicotine est convertie en son principal métabolite inactif (70%) la cotinine par un processus enzymatique en deux étapes dans lequel l’étape limitante est l’activité cytochrome P4502A6 un enzyme (CYP2A6) avec plusieurs polymorphismes génétiques. Un allèle muté inactif du gène codant pour cet enzyme est présent chez 20% de la population caucasoîde qui métabolise la nicotine plus lentement. Un second groupe d’enzymes, les UDP-glycuronyl-transférases sont responsables de la glucuronidation de la cotinine et de nombreux médicaments comme par exemple oxazepam, morphine, androstérone, estriol et certains anti-inflammatoires non stéroîdiens. Le métabolite le plus procarcinogène du tabac, le 4-méthylnitrosoamino-1-pyridyl-1-butanone (NNK) est activé par le CYP2A6 et inversement la glucuronidation désactive ses métabolites. Les variations médicamenteuses et/ou génétiques de l’activité de ces différents systèmes enzymatiques pourraient d’une part moduler l’effet carcinogène tissulaire et d’autre part influencer la cinétique des médicaments ou de certaines hormones endogènes. Ceci pourrait par exemple expliquer les résultats paradoxaux du British Medical Council. Dans cette étude, les fumeurs traités par propranolol, un béta-bloqueur à métabolisme hépatique extensif, n’ont pas eu de réduction significative du risque vasculaire malgré un baisse de pression comparable à celle obtenue chez les non-fumeurs. Par son effet inducteur, le tabac abaisse les taux sériques de certains béta-bloquants comme le propranolol. De toute façon dans cette étude, l’absence de tabagisme aurait représenté un bénéfice cardiovasculaire absolu beaucoup plus important que celui apporté par le traitement de l’hypertension artérielle.

Tabac, rein et santé publique

Les effets délétères rénaux du tabagisme ont vraisemblablement des conséquences importantes en termes de santé publique. En projetant un excès de risque de progression vers l’insuffisance rénale terminale de 50 % (risque relatif de 1,5) et une prévalence du tabagisme de 40 % chez les insuffisants rénaux non encore dialysés, il est possible d’estimer à 17 % le risque attribuable au tabac, c’est-à-dire la diminution d’incidence annuelle des nouveaux dialysés si l’arrêt complet du tabagisme était obtenu chez tous les patients ayant une atteinte rénale. Appliqué au système de soins français, le surcoût annuel lié aux méfaits rénaux du tabagisme serait d’environ 60 millions de Francs, une somme importante mais négligeable au regard des 60 milliards de Francs de recettes perçus par l’Etat Français au titre des taxes sur la vente du tabac !

La prévalence des patients dialysés serait probablement peu affectée par l’interruption hypothétique du tabac dans toute la population de malades insuffisants rénaux. En effet 25 % des patients dialysés continuent à fumer, et le tabac augmente de façon considérable le risque relatif d’infarctus du myocarde et de mort subite dans cette population ; le risque relatif a été estimé à 2,6 pour des diabétiques de type 1 traités par hémodialyse. Chez les hémodialysés non diabétiques, les fumeurs ont une survie significativement abaissée [46]. Il faut d’ailleurs noter que la nicotinémie des hémodialysés fumeurs est beaucoup plus élevée que la nicotinémie des fumeurs non insuffisants rénaux aussi bien à l’état basal qu’après une cigarette [47]. Dans cette même étude, la nicotinémie d’hémodialysés non fumeurs était supérieure à celle de fumeurs sains, effet attribué au tabagisme passif. Enfin chez les transplantés rénaux, le tabagisme favorise l’athérogenèse accélérée du greffon rénal ainsi que les épisodes de rejet aigu [48].