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 1. Généralités
Le rein joue un rôle central dans la conservation des protéines. Malgré une filtration glomérulaire importante de 180 l/j témoignant d'une perméabilité glomérulaire à l'eau très importante, la barrière capillaire glomérulaire empèche le passage des protéines de poids moléculaire supérieur à 70 KD. Cette sélectivité de filtration des protéines dépend à la fois de facteurs hémodynamiques et des propriétés spécifiques de la membrane de filtration glomérulaire.
1) Physiopathologie de la barrière de filtration
Le glomérule est une microcirculation capillaire particulière, caractérisée par une pression capillaire moyenne assez élevée, environ 40 mm Hg contre guère plus de 10 mm Hg dans les autres capillaires de lorganisme. La pression dultrafiltration nette nest que de quelques mm Hg mais en raison dun coefficient hydraulique extrêmement élevé, ceci permet dassurer la filtration denviron 180 litres par jour (120 ml/min). Anatomiquement, le glomérule est constitué de plusieurs pelotons vasculaires, encore appelées floculus faisant suite à une division de lartériole préglomérulaire afférente. Ces floculus enchassés dans la chambre urinaire se résolvent eux-même en une artériole postglomérulaire, dite efférente.
La barrière de filtration glomérulaire a comme fonction essentielle dassurer la haute perméabilité à leau et aux solutés de faible poids moléculaire et en même temps dassurer une restriction sélective au passage des molécules de poids moléculaire plus important, au-delà de 60 kilodaltons (KD), ainsi quaux éléments figurés. La restriction au passage des macromolécules est définie en physiologie par le terme « hindrance ».
Sur un plan fonctionnel et anatomique, la barrière de filtration entre la lumière capillaire tubulaire et lurine primitive de la capsule de Bowman est définie par trois couches successives de dedans en-dehors :
- Lendothélium capillaire glomérulaire largement fenestré qui nassure aucune restriction de taille.
- La membrane basale glomérulaire, assemblage complexe (maillage) de glycoprotéines. La subdivision classique en 3 couches : lamina rara, interna, externa, résulte dartefacts de microscopie électronique. Cette matrice est perforée de pores denviron 40 nanomètres de rayon. La membrane basale assure environ 30 % de la restriction de passage de taille. Sa composition chimique riche en glycoprotéines anioniques assure une partie importante de la restriction au passage de charge.
- Les cellules épithéliales ou podocytes recouvrent le versant externe de la membrane basale glomérulaire. Ces cellules fortement différenciées étendent des pieds ou pédicelles, eux-mêmes à lorigine dinterdigitations extrêmement fines, entrecroisées entre-elles et qui recouvrent complètement lensemble de la membrane basale glomérulaire. Chaque interdigitation est recouverte dun diaphragme de fente, lui-même perforé par des pores rectangulaires denviron 60 x 40 nanomètres. Cette couche épithéliale assure lensemble de la restriction au passage de taille empêchant notamment le passage de protéines de poids supérieur à 60 KD. Les pédicelles sont également recouverts de glycoprotéines polyanioniques qui assurent une restriction au passage de charge. Outre leur rôle dans lhindrance aux macromolécules, les podocytes assurent une fonction très importante de maintien de larchitecture normale des floculus.
L'ensemble de ces éléments constituant la paroi capillaire est recouvert par une structure glycoprotéique complexe mais chargée négativement (revêtement polyanionique). Le passage des molécules de poids moléculaire (PM) et donc d'encombrement stérique progressivement croissant, est restreint en conséquence et la concentration de ces molécules dans l'ultrafiltrat décroit progressivement avec leur taille.
En plus du poids moléculaire, la charge électrique nette influence la filtration glomérulaire des macromolécules.
Pour un poids moléculaire identique, la filtration des molécules anioniques est ralentie et celle des cations facilitée par rapport à une macromolécule neutre. La perte des charges négatives constituant la barrière capillaire glomérulaire peut entraîner une filtration accrue de polyanion telle que l'albumine. C'est le cas au cours d'une maladie glomérulaire dite "à lésions glomérulaires minimes".
Normalement la barrière de filtration glomérulaire est extrêmement efficace puisquelle empêche pratiquement tout le passage des protéines de poids moléculaire supérieur à 60 KD. Ainsi pour lalbumine, une protéine chargée négativement denviron 60 KD, la concentration dalbumine dans lurine primitive est inférieure à 5 mg/l contre 40 g/l dans le plasma. Malgré cette concentration extrêmement faible dans lurine primitive et compte tenu dune ultrafiltration importante de 180 litres par jour, la quantité dalbumine passant le filtre glomérulaire est denviron 1 g par jour. Cette albumine présente dans lurine primitive napparaît cependant pas dans lurine définitive en raison dune réabsorption tubulaire très intense à plus de 99 % au niveau du tube contourné proximal. Cette réabsorption fait appel à différents processus dabsorption : endocytose, puis catabolisme intracellulaire. Tous ces processus sont saturables.
2) Protéinurie physiologique
Physiologiquement, il existe une protéinurie de très faible abondance. Chez les sujets normaux cette proténurie pysiologique est denviron 40-80 mg/j avec une valeur supérieure haute inférieure à 150 mg/24 h. Cette protéinurie est composée pour moins de 10 mg/j dalbumine vraie, pour 30 à 50 mg/j de mucoprotéine de Tamm-Horsfall (protéine synthétisée et sécrétée spécifiquement dans la branche ascendante large de lanse de Henle et ajoutée à lurine après la filtration glomérulaire; cette prétéine jour un rôle important puisquelle constitue la matrice de la plupart de cylindres urinaires) et enfin moins de 20 mg/j dimmunoglobulines et de fragments dimmunoglobuline et dautres protéines de petit poids moléculaire.
Depuis quelques années, il est possible de doser directement et précisément les très faibles quantités dalbumine vraie éliminées dans lurine par des techniques immunologiques (radio-immuno-essai RIA ou immunonéphélométrie). Lexcrétion urinaire dalbumine vraie est inférieure à 20 mg/24 h pour plus de 95 % des individus normaux. Par définition consensuelle, une excrétion urinaire dalbumine vraie supérieure à 30 mg/24 h mais non détectable par les techniques conventionnelles de dosage de la protéinurie (cest-à-dire inférieure à 300 mg/24 h) est appelée « microalbuminurie ». Cette méthode de recherche et de dosage de lalbumine ultrasensible est extrêmement importante pour le dépistage et le suivi évolutif de certains maladies rénales, notamment la néphropathie liée au diabète.
3) Protéinuries pathologiques
Dans un certain nombre de situations pathologiques, la barrière de filtration glomérulaire est altérée et va laisser passer dans lurine des quantités importantes de macromolécules dont notamment des protéines. Cette quantité anormale de protéines retrouvée dans lurine définie la protéinurie (> 150 mg/j) qui peut avoir plusieurs mécanismes et significations :
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Les protéinuries de surcharge. Ces protéinuries sont constituées de protéines de faible poids moléculaire entre 20 et 30 KD, libérées en quantité massive dans la circulation sanguine, librement filtrées par le glomérule mais insuffisamment réabsorbées car le processus est saturé au niveau du tube proximal. Les principaux exemples en sont les chaines légères dimmunoglobulines kapa ou lambda au cours des myélomes à chaines légères, le lysozyme au cours des leucémies myélomonocytaires et enfin la myoglobine au cours des rhabdomyolyses. Dans ces protéinuries de surcharge, la barrière de filtration glomérulaire est initialement intacte et la protéinurie traduit essentiellement lhyperproduction dune protéine spécifique en amont du rein.
- Les protéinuries tubulaires. Ces protéinuries sont constituées de protéines de faible poids moléculaires environ 20 KD, il sagit dune protéinurie habituellement de faible abondance, inférieure à 1 g/24 h et qui traduit des lésions du tube proximal, celui-ci étant incapable dassurer normalement des processus de réabsorption-dégradation des protéines.
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Les protéines dhyperperméabilité.
Il peut sagir dune protéinurie liée à la perte du revêtement polyanionique. Dans ce cas peu fréquent, la protéinurie est constituée presque exclusivement dalbumine qui passe la barrière glomérulaire en raison de la disparition des répulsions électrostatiques. Ce type datteinte glomérulaire très particulier traduit des anomalies fonctionnelles des podocytes : lésions glomérulaire minimes en microscopie optique, fusion du pied des pédicelles en microscopie électronique. Ces anomalies sont habituellement cortico-sensibles.
Le plus souvent cependant, la protéinurie dhyperperméabilité correspond à la destruction physique de la barrière glomérulaire. Ceci rend compte de pratiquement lensemble des protéinuries liées aux maladies glomérulaires. La protéinurie est plus ou moins abondante, plus ou moins sélective selon limportance des lésions. Cette protéinurie non exclusivement composée dalbumine sobserve au cours des différentes glomérulonéphrites (à lexclusion du syndrome dit de lésions glomérulaires minimes).
- Les protéinuries hémodynamiques. Dans cette situation, la protéinurie est dabondance variable, elle est souvent transitoire ou intermittente et peut disparaître complètement. Cette protéinurie sobserve au cours de certaines circonstances, s accompagnant dune hypersécrétion dangiotensine II et/ou dune augmentation de la pression veineuse rénale, tels que linsuffisance cardiaque, la fièvre, les convulsions, lexercice physique intense et la protéinurie orthostatique (étirement du pédicule rénal à lorthostatisme).
2. Comment doit-on procéder à la recherche et à la quantification de la protéinurie ?
Le dépistage dune protéinurie repose sur la bandelette réactive. Le principe de la bandelette est celui du virage dun indicateur coloré (bleu de bromophénol) à pH constant. Léchelle des couleurs a un intérêt limité car elle ne permet quune estimation semi-quantitative de la concentration dalbumine dans un échantillon. Ces bandelettes réactives sont très sensibles à la présence dalbumine (elles détectent une concentration dalbumine de lordre de 50 mg/l). Par contre ces bandelettes ne détectent pas les autres protéines, notamment les immunoglobulines et les chaines légères dimmunoglobuline. Lévaluation est semi-quantitative quotée en croix selon lintensité de la réponse. Certains faux positifs doivent être connus en cas de bandelettes trop anciennes, durines alcalines (présence de germes uréase+) ou la présence sur le récipient de recueil de détergents ou dammonium quaternaire. Les bandelettes doivent donc être conservées dans un flacon hermétique, à labri de la lumière et de la chaleur, à pH très acide (pH 3). Il faut aussi faire la recherche sur des urines fraîches en labsence de détergents (ammonium quaternaire).
En cas de positivité de la bandelette réactive, la protéinurie doit être confirmée et quantifiée par un dosage pondéral sur un échantillon des urines de 24 heures. La technique de dosage est habituellement une technique de fixation dun colorant par les protéines. Le plus sensible et le plus utilisé actuellement est le rouge de Pyrogalol. Les limites de détection de ces techniques sont de lordre de 70 mg/l avec une réactivité de lordre de 100 % pour lalbumine et lhémoglobine et seulement de 75 % sur les globulines et les chaines légères dimmunoglobuline.
Il existe une méthode plus pratique (mais aussi plus imprécise) pour apprécier labondance de la protéinurie. Celleci peut être estimée par le calcul du rapport protéine totale / creatinine (en mg/mg) sur un échantillon durine non minuté recueilli au hasard. Cett valeur est approximativement égale à la protéinurie en gramme par jour. Par exemple, si la concentration urinaire de protéine est 2100 mg/l et la concentration urinaire de créatinine de 420 mg/l, la protéinurie est approximativement égale à 5 g/jour (2100/420 =5).
Dans un certain nombre de situations cliniques ou la prévalence attendue dune atteinte rénale est très importante, comme cest le cas par exemple au cours du diabète où 30 % des sujets développent une atteinte rénale après 15 ans de diabète, la recherche dune albuminurie doit être systématique. Cette recherche doit être effectuée une fois par an chez tous les sujets diabétiques de type 2 et tous les ans à partir de la 5ème année dévolution chez tous les diabétiques de type 1. Dans ce cas, le dépistage de latteinte rénale est fait par la quantification de lexcrétion urinaire dalbumine et lélévation de lexcrétion urinaire dalbumine supérieure à 30 mg/24 h sur 2 examens consécutifs (microalbuminurie permanente) définie la néphropathie diabétique et correspond déjà à ce stade à des lésions histologiques établies.
La recherche de la microalbuminurie peut être effectuée soit sur la totalité des urines de 24 heures (technique de référence), soit sur les urines de nuit (la recherche est un peu moins sensible dans ce cas, le débit de protéines nest pas constant dans le nycthémère, il est plus bas au cours de la nuit en raison du clinostatisme), soit enfin, méthode recommandée pour le dépistage initial, en effectuant le rapport albumine /créatinine (A/C) urinaire de préférence sur un échantillon des urines du matin. Une valeur A/C de 2.5 mg/mmol (ou 30 mg/g) corrrespond à un risque très élevé de microalbuminurie et doit faire pratiquer une mesure dexcrétion urinaire dalbumine sur 24 heures pour confirmation.
3. Conduite-à-tenir devant une protéinurie.
La présence dune protéinurie est toujours le témoin dune anomalie fonctionnelle ou dune lésion organique rénale. La prétéinurie est généralement asymptomatique si bien que sa recherche doit être systématique.
Toutes les néphropathies peuvent, au cours de leur évolution, saccompagner de protéinurie. Si la relation étiologique est habituellement facile à faire lorsque la protéinurie est découverte au cours de situations pathologiques connues (maladies métaboliques ou immunologiques, uropathies malformatives, infections urinaires, hypertension artérielle&), il en va tout autrement en présence dune protéinurie de découverte fortuite et cliniquement isolée.
Lévaluation quantitative de la protéinurie fournit demblée des renseignements importants. Quelques examens simples permettent ensuite dobtenir le plus souvent une orientation étiologique satisfaisante et de programmer alors les investigations spécialisées éventuellement nécessaires.
- Numération des éléments figurés urinaires (hématies, leucocytes, cylindres ) à la recherche dun sédiment "actif".
- Examen bactériologique des urines.
- Dosage de la créatinine plasmatique (pour lestimation de la filtration glomérulaire).
- Dosage des protides totaux et de lalbuminémie
- Chez le sujet âgé, lélectrophorèse des protides sanguins doit être systématique à la recherche dun myélome.
- Lexploration morphologique de lappareil urinaire.
Une échographie rénale est généralement suffisante pour apprécier la taille des reins, une asymétrie de taille éventuelle, ou dautre anomalies morphologiques des voies excrétrices. Celle-ci est parfois complétée par un examen fonctionnel comme lurographie intra-veineuse comporte des clichés de lensemble de lappareil urinaire. Ces examens permettent parfois le diagnostic immédiat dune uropathie dont la simple traduction biologique était la protéinurie.
Orientation étiologique
Lévaluation quantitative de la protéinurie et les examens complémentaires ci-dessus permettent dorienter le diagnostic étiologique.
1) La protéinurie est intermittente
- Chez ladolescent, il faut demblée éliminer une protéinurie orthostatique. La technique de recherche de ce caractère orthostatique doit être rigoureuse. Les critères dexclusion classiques doivent être respectés : la protéinurie doit être strictement orthostatique et isolée, cest-à-dire pression artérielle normale, sédiment urinaire normal, fonction rénale normale. Rappelons que lexistence dune protéinurie orthostatique ne contre-indique pas déventuelles vaccinations. Ce diagnostic ne doit être évoqué que pour une tranche dâge bien limitée 10 à 20 ans en général. La protéinurie orthostatique apparaît au moment de la puberté, dure quelque années et doit disparaître.
- Sur le plan physiopathologique, on en rapproche les autres protéinuries intermittentes qui semblent davantage liées à des modifications de lhémodynamique rénale quà une atteinte organique rénale. Cest le cas des protéinuries liées à leffort ou survenant au cours des poussées dinsuffisance cardiaque. De même, les protéinuries intermittentes peuvent être constatées au cours daffections fébriles ou daccidents neurologiques.
2) La protéinurie est permanente
En dehors des protéinuries dites de surcharge, une protéinurie permanente, persistante au clinostatisme, témoigne de la présence dune néphropathie.
- Le syndrome néphrotique est pathognoùonique de néphropathie glomérulaire. La définition du syndrome néphrotique est biologique : protéinurie supérieure à 40 mg par kg et par 24 heures (3 grammes par 24 heures) avec protidémie inférieure à 60 g par litre et albuminémie à 30 g par litre. Les anomalies électrolytiques et lipidiques sont secondaires à lintensité de la fuite protéique rénale. Une insuffisance rénale modérée, fonctionnelle nest pas inhabituelle au cours des syndromes néphrotiques intenses.
- Lassociation dune protéinurie modérée ou faible à une hématurie microscopique est aussi très évocatrice dune néphropathie glomérulaire.
- Lassociation dune protéinurie faible, inférieure à 1 gramme par 24 heures et dune leucocyturie significative oriente vers une néphropathie interstitielle. Limagerie rénale peut alors apporter des éléments diagnostiques essentiels et il faut rechercher demblée une uropathie malformative ou acquise.
- La protéinurie permanente modérée (inférieure à 1 g/24h) et isolée est dinterprétation difficile. Labsence dautres anomalies rénales biologiques ou radiologiques ne permet pas dans ce cas dorienter le diagnostic. Cependant, cette protéinurie peut révéler ou accompagner toute néphropathie héréditaire ou acquise, primitive ou secondaire. Elle peut être le témoin aussi bien de lésions glomérulaires que de lésions tubulaires et interstitielles ou de lésions vasculaires. Le faible débit de la protéinurie ne permet pas dexclure lexistence de lésions parenchymateuses sévères. Une protéinurie de ce type ne doit pas être négligée et la ponction biopsie rénale sera le plus souvent indispensable pour préciser la nature des lésions rénales.
3) Chez le sujet âgé, il faut penser au myélome.
Le diagnostic de myélome doit être évoqué de principe en présence dune protéinurie chez le sujet âgé. Lattention doit être demblée attirée par lassociation dune protéinurie abondante sans syndrome néphrotique et/ou par la négativité ou la faible positivité de la recherche de la protéinurie avec les bandelettes contrastant avec une protéinurie abondante au dosage. En effet, cette protéinurie est constituée de chaînes légères et ne peut donc entraîner une hypoalbuminémie. La chaine légère monoclonale présente dans lurine est reconnue, quantifiée et typée (isotype lambda ou kappa) par immunoélectrophorèse ou immunofixation des protéines urinaires.
Lélectrophosèse des protides sanguin doit être systématique à la recherche dun pic monoclonal. Il faut savoir toutefois que ce pic nest pas retrouvé au cours du myélome à chaînes légères et on accordera alors une grande valeur à la présence dune hypogammaglobulinémie.
Conclusion
Les maladies rénales sont très fréquemment asymptomatiques. Elles se traduisent par des anomalies urinaires quil faut systématiquement rechercher : protéinurie, hématurie , leucocyturie, bactériurie. La présence dune protéinurie ne doit jamais être négligée. La positivité de la nandelette urinaire nest quun élément dorientation. Le débit urinaire des protéines doit toujours être connu. Limportance de la protéinurie sur la totalité des urines de 24 h constitue déjà un élément dorientation diagnostique. La découverte dune protéinurie exige la recherche dautres anomalies urinaires et sanguines (hématurie, leucocyturie, cylindres, syndrome néphrotique, insuffisance rénale). Létude morphologique des reins, habituellement par échographie rénale, demeure un examen indispensable à pratiquer car elle fournit des renseignements très importants pour lenquête étiologique et est nécessaire pour le repérage du point de ponction souhaité en vue de létude histologique rénale.
Des examens plus sophistiqués tels que la mesure de la filtration glomérulaire ou létude histologique rénale (après ponction biopsie du rein), souvent nécessaire pour établir le diagnostic de certitude, sont à discuter au cas par cas avec le spécialiste.
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