Ce phénomène de maintien du débit sanguin rénal dans les plages physiologiques de pression artérielle est appelé "autorégulation" de la circulation rénale et correspond à une vasoconstriction pression-dépendante des artères préglomérulaires principalement de l'AA. L'autorégulation est une réponse myogénique à l'étirement des fibres musculaires ; elle persiste après dénervation du rein ou sur le rein isolé perfusé. La réponse est calcium-dépendante et abolie par la papavérine.
Le rétrocontrôle tubuloglomérulaire est un mécanisme de couplage entre la fonction tubulaire et l'hémodynamique rénale. Lorsque le débit de NaCl augmente à la fin de l'anse de Henle, l'artériole afférente et le mésangium se contractent pour diminuer le dfgi. Ce système de couplage est rendu possible par la proximité anatomique entre des cellules épithéliales spécialisées de la fin de la branche large ascendante de l'anse de Henle (constituant la macula densa), des cellules myoépithéliales de la paroi artériolaire afférente capables de synthétiser et de sécréter la rénine active ; et enfin de cellules périmésangiales. L'ensemble de ces 3 structures constitue l'appareil juxta-glomérulaire. La réabsorption active de sodium se fait dans les cellules de la macula densa par un transporteur apical Na-K-2Cl. Ce processus actif nécessite la consommation d'O2 et d'ATP qui est dégradé en métabolites dont l'adénosine. Lorsque le débit et/ou la concentration de chlore (signal) augmente au niveau de la macula densa, le transporteur Na-K-2Cl est activé et le métabolisme cellulaire aboutit à la production d'adénosine (médiateur) qui déclenche la contraction (effecteur) de l'AA et probablement du mésangium (réduction de la surface de filtration). L'ensemble de ces phénomènes aboutit à la diminution du dfgi et donc finalement du débit de NaCl à la macula densa. Notons que ce mécanisme de régulation homéostatique est couplé à la régulation de la sécrétion de rénine : l'augmentation du débit de NaCl à la macula densa stimule la contraction de l'AA mais freine également la sécrétion de rénine.
La circulation et la filtration glomérulaire sont également modulées par de nombreuses hormones ou autacoïdes en particulier l'angiotensine II générée localement dans le rein et le monoxyde d'azote (NO) d'origine endothéliale (voir la page "Rein et NO").
Les effets de l'angiotensine II sur l'hémodynamique rénale et glomérulaire ont été largement étudiés. L'angiotensine II contracte l'AA, le mésangium, l'AE ce qui aboutit à la diminution de QA et de le surface de filtration efficace (voir la page "Rein et bloqueurs des récepteurs AT1 de l'angiotensine II"). Cependant, le dfgi est maintenu en raison de l'augmentation de la Pcg liée à une augmentation plus importante de RE que de RA (le rapport RE/RA augmente). Inversement, lorqu'on administre, un bloqueur des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, la RE diminue davantage que RA, si bien que la Pcg chute. Le dfgi est cependant maintenu en raison de l'augmentation de QA et probablement de la relaxation mésangiale (augmentation de S). Par contre, dans certaines situations où QA ne peut augmenter, en raison par exemple d'une sténose de l'artère rénale ipsilatérale, ou d'une insuffisance cardiaque, le blocage de l'action de l'angiotensine II ne se traduit que par la chute de Puf et de dfgi et donc une insuffisance rénale fonctionnelle.
2. Exploration de l'hémodynamique rénale
La compréhension de l'hémodynamique glomérulaire a été considérablement améliorée par les études de microponction chez l'animal, en particulier chez le rat Wistar-Munich qui possède la particularité anatomique d'avoir des glomérules situés immédiatement sous la capsule corticale et donc plus facilement accessibles à l'exploration. Il faut cependant souligner plusieurs limitations inhérentes à ces techniques : animal anesthésié, ce qui modifie le tonus vasculaire de base et la réactivité vasculaire; exploration limitée aux seuls néphrons sous-capsulaires dont le fonctionnement est différent des néphrons juxta-médullaires. De plus, de nombreuses études chez cet animal ont été menées dans des conditions d'hypovolémie induites par l'anesthésie, et les prélèvements. Dans cette situation expérimentale, la Puf s'annule avant la fin du capillaire glomérulaire en raison d'un QA diminué et d'une augmentation rapide de la pression oncotique. Dans cette situation expérimentale précise, la Puf et donc le dfgi deviennent extrêmement dépendants de QA et sont fortement influencés par les variations de celui-ci. Au contraire, chez le chien et très probablement chez l'homme, la Puf ne s'annule pas avant la fin du capillaire (situation appelée déséquilibre de filtration), si bien que la dépendance de dfgi vis-à-vis de QA est beaucoup moins marquée).
Chez l'homme, certains paramètres de l'hémodynamique rénale peuvent être appréciés indirectement par les méthodes de clairances globales. La clairance d'un marqueur librement filtré, ne subissant pas de modification tubulaire, tel que l'inuline mesure le débit de filtration glomérulaire (DFG). La clairance d'une substance, telle que l'acide para-amino-hippurique (PAH), éliminé en un seul passage dans le rein mesure le débit plasmatique rénal (DPR). Cette mesure est encore optimisée si l'on connait le coefficient d'extraction réel du PAH, celui-ci n'étant jamais tout à fait égal à l'unité, même chez le sujet normal indemne de maladie rénale.
Le rapport DFG/DPR représente la fraction filtrée (FF). L'hématocrite et le DPR permettent de calculer le débit sanguin rénal. Le rapport pression de perfusion du rein sur débit sanguin rénal mesure la résistance vasculaire rénale globale (RVR). La pression de perfusion rénale est généralement assimilée à la pression aortique moyenne mais il faut lui retrancher la pression veineuse rénale lorsque celle-ci est élevée comme c'est le cas au cours de l'insuffisance cardiaque globale ou droite. Il est souvent admis que les variations de la fraction filtrée permettent d'apprécier indirectement celle de la Pcg. Cette notion simplificatrice est cependant erronée car une diminution proportionnelle de RA et de RE peut abaisser la fraction filtrée.
Rappelons également que la notion de résistance vasculaire rénale et de fraction filtrée perd beaucoup de sa signification en cas de réduction du nombre de néphrons fonctionnels.
3. Variations pathologiques de l'hémodynamique rénale
Au cours de l'hypertension artérielle essentielle permanente avérée, mais sans insuffisance rénale, le débit sanguin est diminué alors que le DFG est relativement conservé. Il s'ensuit une augmentation de la fraction filtrée et de la résistance vasculaire rénale.
Les données concernant les sujets normotendus issus de parents hypertendus ou présentant une hypertension artérielle limite, sont variables selon les études. Le plus souvent le DFG et le débit sanguin rénal sont normaux. Les résultats divergents en raison soit de techniques de mesure inappropriées soit de biais de sélection de petites populations.
Le rat spontanément hypertendu (SHR) est considéré comme un modèle d'HTA essentielle. Chez cet aninmal, l'hémodynamique glomérulaire est caractérisée par une vasoconstriction importante de l'artériole afférente face à l'HTA systémique : le QA diminue mais la Pcg reste normale et le dfgi est maintenu. Certaines études suggèrent que l'augmentation de RA pourrait précéder l'apparition de l'HTA et donc constituer un primum movens de l'hypertension et non pas seulement sa conséquence.
L'hémodynamique rénale au cours du diabète a suscité beaucoup d'intérêt au cours de ces dernières années, en raison d'arguments cliniques et expérimentaux suggérant un lien entre les altérations hémodynamiques rénales précoces et la survenue ultérieure d'une néphropathie diabétique.
Au cours du diabète expérimental induit par la streptozotocine, un modèle de diabète de type 1 (insulino-dépendant), à la fois le DFG et le dfgi sont considérablement augmentés, en raison d'une vasodilatation importante de l'artériole afférente. Il en résulte une augmentation à la fois de QA et de Pcg. Une augmentation de la surface de filtration liée à l'hypertrophie glomérulaire joue aussi un rôle important car dans de nombreuses études, le DFG rapporté au poids du rein est normal. Le mécanisme qui sous-tend ces altérations hémodynamiques n'est pas connu, même si de nombreuses hypothèses ont été avancées. Ces anomalies sont au moins en partie fonctionnelles car elles peuvent être corrigées ou prévenues par certains traitements anti-hypertenseurs.
Environ 30 % des sujets diabétiques de type 1 présentent une augmentation du DFG encore appelée "hyperfiltration glomérulaire". Celle-ci est associée, mais pas entièrement expliquée par une élévation du débit plasmatique rénal. L'hyperfiltration est présente dans les premières semaines du diabète et peut persister pendant des années. Elle est favorisée par un contrôle glycémique non optimal et l'hypertrophie rénale semble être un facteur permissif. Deux études, l'une rétrospective, l'autre prospective suggèrent que l'hyperfiltration prolongée favorise de façon importante la survenue ultérieure d'une néphropathie diabétique caractérisée par une protéinurie permanente et une dégradation de la fonction rénale.
Plusieurs études anciennes avaient suggéré que les sujets diabétiques de type 2 (non-insulino-dépendant) ne présentaient pas d'hyperfiltration. Ces études n'avait pas pris en compte le caractère souvent tardif du diagnostic de diabète de type 2 (par rapport au début réel de la maladie) et de l'âge moyen souvent avancé, ce qui rendait nécessaire la comparaison avec un groupe témoin de sujets appariés pour l'âge. Une étude prospective récente réalisée chez les Indiens Pima qui développent avec une très grande fréquence un diabète non-insulino-dépendant, indique que 30 % des sujets diabétiques de type 2 présentent au stade initial de leur maladie, une hyperfiltration.
 |
Hémodynamique rénale chez le diabétique de type 2 Pima par comparaison avec des sujets normaux.
Débit de filtration glomérulaire (DFG) chez des indiens Pima ayant développé un diabète de type 2 (non-insulino-dépendant) de façon récente. La répartition des DFG est représentés par un histogramme. Par comparaison avec un groupe de référence, de même âge et non diabétique, il existe chez les diabétiques un excès de valeur de DFG dans les valeurs supranormales. Ce phénomène traduit une "hyperfiltration glomérulaire" dans un sous-groupe de sujets diabétiques.
|
Comme pour le diabète de type 1, on ignore si cette hyperfiltration s'accompagne, comme c'est le cas chez le rat diabétique, d'une hypertension intraglomérulaire.
L'insuffisance cardiaque dite "congestive" est une situation pathologique caractérisée par des anomalies sévères de l'hémodynamique rénale, anomalies qui ont des conséquences importantes prognostiques et thérapeutiques. Chez l'homme, le débit sanguin rénal diminue proportionnellement à la réduction du débit cardiaque. Le DFG diminue également parallèlement, mais moins rapidement, si bien que la fraction filtrée est augmentée. Il est intéressant de noter que les malades en classe III et IV de la New York Heart Association ont une filtration glomérulaire entre 50 et 60 % de la normale.
Les anomalies glomérulaires de l'insuffisance cardiaque ont été évaluées dans un modèle de nécrose myocardique, par ligature de l'artère interventriculaire antérieure chez le rat. Le dfgi, le QA, le Kf sont profondément déprimés alors que RA et surtout RE augmentent considérablement. Ces anomalies sont fonctionnelles et traduisent en grande partie un excès local d'angiotensine II, car elles sont réversibles par l'administration d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II. Il faut souligner que l'augmentation de la fraction filtrée au cours de l'insuffisance cardiaque congestive contribue à la rétention hydrosodée en favorisant la réabsorption tubulaire proximale de sodium par le biais des modifications hémodynamiques péritubulaires. Par ailleurs, la réduction du DSR et du DFG diminuent considérablement l'accès des diurétiques à leur site d'action et donc la réponse natriurétique à ces médicaments.
L'insuffisance rénale chronique est une situation définie par une diminution du DFG et du DSR. Il n'est pas clair si la fraction filtrée est réellement constamment augmentée en raison de l'extraction médiocre du PAH dans cette situation (EPAH peut varier de 0.20 à 0.70).
Les études en microponction ont montré des anomalies tout-à-fait particulières de l'hémodynamique glomérulaire. Dans le modèle dit de réduction néphronique (ablation chirurgicale des 4/5 à 11/12 de la masse rénale), les néphrons restants développent une vasodilatation afférente très importante qui aboutit à une augmentation de QA, de Puf et de dfgi. Malgré l'insuffisance rénale globale, les glomérules restants sont donc "hyperfiltrants". L'amplitude de ces anomalies est proportionnelle au degré de réduction de la masse rénale résiduelle. Dans les modèles expérimentaux, ces altérations fonctionnelles semblent corrélées avec le développement progressif d'une protéinurie et de lésions anatomiques dites de "glomérulosclérose" qui évoluent vers la destruction des néphrons restants. Ce phénomène d'adaptation délétère ("maladaptation") pourrait ainsi expliquer la progression de certaines maladies rénales, alors que le processus pathologique initial a disparu. Il est intéressant de noter que ces modifications hémodynamiques sont fonctionnelles et peuvent être aggravées par l'hypertension systémique (transmise dans ce cas directement au glomérule), la polyglobulie, les glucocorticoides. Inversement, ces manifestations sont partiellement prévenues ou corrigées par la restriction protidique, un traitement antihypertenseur "conventionnel" (association hydralazine, hydrochorothiazide et réserpine) administré à forte dose, ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Alors que ce modèle de réduction néphronique a été le plus étudié, il n'est probablement pas représentatif de l'ensemble des maladies rénales chez l'homme. Dans un autre modèle de glomérulonéphrite extramembraneuse expérimentale, obtenue par l'injection chez le rat d'anticorps antiFx1A, une protéinurie abondante et une hypertension artérielle apparaissent à partir du 5e jour. Les altérations hémodynamiques glomérulaires sont caractérisées par un abaissement profond du Kf, phénomène probablement primitif, et une baisse modérée de QA. Cependant, le dfgi est relativement maintenu en raison d'une augmentation très importante de Pcg et Puf. Cette hypertension intraglomérulaire résulte d'une vasodilation afférente et d'une augmentation du rapport RE/RA. Dans ce modèle également, l'HTA systémique aggrave les altérations hémodynamiques glomérulaires et des lésions morphologiques. Il est intéressant de rappeler qu'en raison des phénomènes de "compensation" hémodynamique (augmentation de Puf), la baisse de dfgi ne se démasque que lorsque le Kf est réduit de plus de 50 %. En pratique clinique, cela signifie que la filtration glomérulaire globale mesurée ne s'abaisse que lorsque 50 % des glomérules sont déjà détruits.
4. Conclusions
En conclusion, l'étude de l'hémodynamique rénale et de ses déterminants à l'échelon du glomérule permet de mieux caractériser les mécanismes pathologiques de maladies rénales ou de maladies systémiques à expression rénale. L'étude hémodynamique rénale permet également de mieux définir l'effet des médicaments sur la fonction rénale afin d'optimiser l'approche thérapeutique.
