Le syndrome hépato-rénal est défini par le développement d'une insuffisance rénale aiguë chez un patient qui présente une maladie hépatique avancée avec hypertension portale ou plus rarement une hépatite alcoolique ou une insuffisance hépatique aiguë.
Une conférence de consensus en 1994, a défini le syndrome hépato-rénal comme une condition clinique survenant chez les patients ayant une maladie hépatique chronique, une insuffisance hépatique avancée et une hypertension portale et caractérisée par des anomalies de la fonction rénale, de la circulation artérielle et l'activation des systèmes endogènes vasoactifs. Dans le rein, une vasoconstriction marquée abaisse la filtration glomérulaire alors que dans la circulation extrarénale, la vasodilatation artérielle prédomine ce qui aboutit à la diminution de la résistance vasculaire systémique totale et à l'hypotension artérielle.

1. Physiopathologie

La vasodilatation splanchnique apparaît jouer un rôle important dans la diminution de la fonction rénale au cours des maladies hépatiques. Au fur et à mesure que la maladie hépatique s'aggrave, il y a une augmentation progressive du débit cardiaque et une diminution de la résistance vasculaire systémique. Cette dernière survient malgré une augmentation locale de la résistance vasculaire, rénale, fémorale, et cérébrale probablement en raison de l'activation des systèmes rénine-angiotensine et sympathique par l'hypotension. La réduction de la résistance vasculaire totale est essentiellement liée à la vasodilatation de la circulation splanchnique ; les principaux médiateurs de cette vasodilatation étant possiblement l'oxide nitrique et les prostaglandines. La diminution de la perfusion rénale est associée à une réduction de la filtration glomérulaire et de l'excrétion du sodium, souvent inférieure à 10 mmol/jour au cours de la cirrhose hépatique avancée et une diminution de la pression artérielle moyenne, malgré une vasoconstriction rénale intense.
L'importance de la vasodilatation splanchnique est illustrée par la réponse à l'ornipressine, un analogue de l'hormone antidiurétique qui exerce une vasoconstriction splanchnique préférentielle. Chez les patients avec une cirrhose hépatique avancée, l'ornipressine corrige partiellement les anomalies systémiques et hémodynamiques rénales. La réponse hémodynamique à la mise en place d'un shunt porto-systémique, suggère également le rôle déterminant de l'hémodynamique splanchnique dans la génèse du syndrome hépato-rénal.

2. Présentation clinique

Le syndrome hépato-rénal est une complication fréquente chez les patients ayant une cirrhose survenant chez environ 10 % des patients hospitalisés avec une ascite. Dans une étude prospective chez 229 patients non azotémiques avec une cirrhose ascitique, le syndrome hépato-rénal se développe chez 18 % d'entre eux à 1 an et chez 39 % à 5 ans. Les patients avec une hyponatrémie et une activité rénine plasmatique haute sont ceux à plus haut risque de développer un syndrome hépato-rénal.

Le syndrome hépato-rénal est caractérisé par une combinaison d'insuffisance rénale, d'anomalies circulatoires et d'insuffisance hépatique :

2.1. L'insuffisance rénale peut avoir un début rapide ou insidieux, est habituellement associée à une rétention sodée et hydrique marquée aboutissant à la formation d'une ascite, d'oedèmes et d'une hyponatrémie de dilution. Ces anomalies de la fonction rénale sont isolées avec un syndrome urinaire typiquement normal.
2.2. Les anomalies circulatoires comportent un débit cardiaque élevé, une pression artérielle basse, la plupart des patients ayant une pression artérielle moyenne entre 60 et 80 mmHg et une diminution de la résistance vasculaire systémique totale. De telles anomalies associant une vasoconstriction rénale et une vasodilatation systémique sont très caractéristiques du syndrome hépato-rénal mais pas complètement spécifiques puisqu'elles peuvent être rencontrées également au cours de l'insuffisance rénale associée par exemple au sepsis.
2.3. Le troisième type de manifestations cliniques du syndrome hépato-rénal est lié aux anomalies hépatiques : insuffisance hépatique, ictère, coagulopathie, dénutrition et encéphalopathie.

Deux principaux types de syndrome hépato-rénal ont été décrits selon l'intensité et la vitesse de progression de l'insuffisance rénale.

Le syndrome hépato-rénal de type 1 est caractérisé par une dégradation rapide et progressive de la fonction rénale, définie par un doublement de la créatinine plasmatique initiale jusqu'à une valeur supérieure à 25 mg/l ou une diminution de 50 % de la clairance de la créatinine des 24 heures initiale jusqu'à une valeur inférieure à 20 ml/mn, tout ceci en moins de 2 semaines. Les manifestations cliniques dominantes du syndrome hépato-rénal de type 1 sont une insuffisance rénale marquée avec une oligurie ou une anurie et une augmentation de la concentration plasmatique d'urée et de créatinine. Malgré une extrême réduction du débit de filtration glomérulaire jusqu'à des valeurs d'environ 10 ml/mn, la créatinine plasmatique chez ces patients est habituellement inférieure à celle observée chez des patients ayant d'autres causes d'insuffisance rénale aiguë sans maladie hépatique. Ces valeurs de créatinine plasmatique faussement rassurantes traduisent en fait une production endogène réduite de créatinine secondaire à la réduction de la masse musculaire chez les patients cirrhotiques. Une hyperkaliémie sévère est inhabituelle sauf chez les patients recevant des spironolactones. De même une acidose métabolique sévère et l'oedème pulmonaire sont inhabituels chez les patients avec un syndrome hépato-rénal de type 1. Cette forme de syndrome hépato-rénal est souvent observée chez des patients avec une cirrhose alcoolique, notamment lors d'une association avec une hépatite alcoolique. La plupart des patients ont une insuffisance hépatique sévère avec une hyperbilirubinémie élevée, une diminution de la prothrombine et du facteur V et une encéphalopathie. Le syndrome hépato-rénal de type 1 est associé à une espérance de vie extrêmement réduite ; la survie médiane étant d'environ 2 semaines.

A la différence du syndrome hépato-rénal de type 1, le syndrome hépato-rénal de type 2 est caractérisé par une réduction de la filtration glomérulaire moins sévère et plus stable, ne remplissant pas les critères définis pour le type 1. Les patients sont généralement en meilleure condition clinique et leur espérance de survie est nettement plus longue. Les principales manifestations cliniques chez ces patients sont l'existence d'une ascite résistant aux diurétiques liée à la combinaison d'une rétention sodée intense, d'une réduction de la filtration glomérulaire et d'une stimulation marquée des systèmes antinatriurétiques.

Chez certains patients, le syndrome hépato-rénal se développe sans facteur précipitant identifiable alors que chez d'autres, il existe une relation chronologique très précise avec une complication ou une intervention thérapeutique, comme par exemple une infection bactérienne, une paracenthèse sans expansion volémique. Parmi les infections bactériennes, la péritonite bactérienne spontanée constitue l'un des facteurs précipitant le plus fréquent de syndrome hépato-rénal chez les patients atteints de cirrhose. Cette péritonite est caractérisée par une infection spontanée du liquide d'ascite en l'absence de tout processus infectieux intra-abdominal. Dans la plupart des cas, le germe en cause est une bactérie gram négatif d'origine entérique. Environ 1/3 des patients avec une péritonite bactérienne spontanée développent une altération de la fonction rénale en l'absence de tout état de choc et en l'absence d'utilisation d'antibiotiques néphrotoxiques. L'altération de la fonction rénale est fonctionnelle et traduit dans ce contexte une diminution du volume circulant effectif ainsi qu'en témoigne l'activation marquée des systèmes vasoconstricteurs et l'augmentation de la concentration en cytokines du sérum et de l'ascite. Chez 10 % de ces patients, l'altération de la fonction rénale est réversible après la résolution de l'infection et ne remplit donc pas les critères du syndrome hépato-rénal.
Parmi les autres facteurs précipitant classiques, le saignement gastro-intestinal est souvent incriminé. Cependant dans ce contexte, l'insuffisance rénale se développe presque exclusivement chez les patients qui ont manifesté un choc hypovolémique et elle est associée dans la plupart des cas à une hépatite ischémique suggérant que l'insuffisance rénale est probablement davantage liée au développement d'une nécrose tubulaire aiguë.
Les traitements diurétiques ont été également incriminés.

3. Diagnostic positif

Le syndrome hépatorénal est une forme d'insuffisance rénale fonctionnelle et partage les caractéristiques dont l'oligurie, la concentration effondrée de sodium urinaire et une augmentation du rapport osmolalité urine/plasma. Dans certains cas cependant des formes non oliguriques peuvent être observées et parfois la concentration de sodium urinaire n'est pas complètement effondrée.
Le diagnostic de syndrome hépato-rénal est basé essentiellement sur la clinique et les principaux critères diagnostiques sont les suivants :

1. Une augmentation de la créatinine plasmatique au-dessus de 15 mg/l (133 µmol/l) progressant en quelques jours ou semaines chez les patients ayant une maladie hépatique sévère aiguë ou chronique et associée à une hypertension portale. La valeur de créatinine plasmatique nécessaire pour le diagnostic de syndrome hépato-rénal à 133 µmol/l peut apparaître basse mais chez la plupart des patients cirrhotiques, une telle valeur de créatinine plasmatique correspond à une filtration glomérulaire d'environ 30 ml/mn (cette valeur doit être considérée en l'absence de traitement diurétique).
   
2. L'absence de toute autre cause apparente d'autres maladies rénales :
   
3. Une concentration urinaire en sodium < 10 mmol/l en l'absence de tout traitement diurétique et une osmolalité urinaire supérieure à celle du plasma.
   
4. Absence d'amélioration de la fonction rénale après expansion volémique et, si cela est pertinent, arrêt des diurétiques.
   

4. Diagnostic différentiel

La diagnostic de syndrome hépato-rénal est un diagnostic d'exclusion, ce qui nécessite l'élimination d'autres causes potentielles d'insuffisance rénale aiguë.

4.1. Une glomérulonéphrite ou une vascularite peuvent survenir chez ces patients et doit être suspectée devant un sédiment urinaire actif avec des hématies, des cylindres hématiques ou une protéinurie. Ces formes d'atteinte rénale qui sont souvent associées à la cirrhose alcoolique ou à l'hépatite B ou C doivent être reconnues par la réalisation d'une ponction biopsie rénale.

Le plus souvent cependant, le diagnostic différentiel du syndrome hépato-rénal est la nécrose tubulaire aiguë et d'autres formes d'insuffisance rénale fonctionnelle.

4.2. La nécrose tubulaire aiguë peut se développer chez des patients cirrhotiques après un traitement antibiotique, notamment par les aminoglycosides, l'administration de produit de contraste iodé ou après un épisode de sepsis ou de saignement.
La nécrose tubulaire aiguë est habituellement suspectée sur le contexte clinique et une augmentation souvent rapidement progressive de la créatinine plasmatique. Un point non résolu cependant est de savoir si une ischémie rénale prolongée au cours d'un syndrome hépato-rénal peut dans certains cas entraîner une véritable nécrose tubulaire.

Il faut souligner que certains des indices diagnostiques utilisés traditionnellement pour distinguer une nécrose tubulaire aiguë d'une insuffisance rénale fonctionnelle peuvent ne pas être utiles chez le patient avec une maladie hépatique. Par exemple, l'excrétion fractionnelle de sodium peut rester basse inférieure à 1 chez des patients avec une nécrose tubulaire aiguë et une cirrhose hépatique en raison de l'ischémie rénale persistante induite par la maladie hépatique. Des cylindres granuleux ou épithéliaux peuvent être observés au cours des hyperbilirubinémies marquées et ne sont donc pas dans ce contexte spécifiques de la nécrose tubulaire. Enfin, le rapport urée/créatinine plasmatique peut être faussé par une diminution de la production hépatique d'urée ou la diminution de l'apport protidique. Dans ce cas, ce rapport peut être anormalement normal voire abaissé même en cas d'insuffisance rénale fonctionnelle marquée.

4.3. L'insuffisance rénale fonctionnelle :

Le syndrome hépatorénal est une insuffisance rénale fonctionnelle comme l'atteste l'absence de lésion histologique sur les examens rénaux autopsiques et la reprise rapide de la fonction rénale après transplantation rénale avec un rein de cadavre de syndrome hépato-rénal.

D'autres causes d'insuffisance rénale fonctionnelle doivent cependant être soigneusement éliminées comme toutes les déplétions volémiques induites par des pertes gastro-intestinales (vomissements, diarrhées, saignements digestifs) ou un traitement par des diurétiques ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Le diagnostic de syndrome hépato-rénal nécessite l'absence d'amélioration de la fonction rénale après l'arrêt des néphrotoxines potentielles et surtout un essai de réexpansion volémique généralement sous contrôle de la PVC.

Différentier le syndrome hépato-rénal de ces autres causes d'insuffisance rénale fonctionnelle est important en raison d'une différence marquée du pronostic. La nécrose tubulaire aiguë et les autres causes d'insuffisance rénale fonctionnelle sont généralement réversibles. Inversement le pronostic du syndrome hépato-rénal est très sombre, la plupart des patients décèdant dans les semaines suivants le début de l'insuffisance rénale. Une encéphalopathie hépatique associée est fréquente et la mort survient généralement par une complication de la maladie hépatique, comme un saignement gastro-intestinal.

5. Traitement

Le traitement du syndrome hépato-rénal reste encore globalement décevant, cependant certaines avancées ont pu être réalisées au cours des dernières années sur la base de la physiopathologie. Les principales formes de traitement font appel à :

1. la transplantation hépatique,
   
2. les médicaments vasoconstricteurs splanchniques,
   
3. les shunts porto-systémiques,
   
4. la dialyse.
   

5.1. La transplantation hépatique constitue théoriquement le traitement idéal du syndrome hépato-rénal permettant la cure à la fois du foie malade et de l'insuffisance rénale. Les résultats à long terme de cette transplantation sont habituellement bons malgré une augmentation de la morbidité et de la mortalité initiale. Après la transplantation, la reprise de la fonction rénale est souvent retardée et même une faible proportion de patients, environ 5 % ne récupèrent pas de fonction rénale et nécessitent une dialyse au long cours. Ces altérations de la fonction rénale sont souvent attribuées à une toxicité de la ciclosporine ou du tacrolimus et il est habituellement proposé de ne pas recourir à ces médicaments avant une récupération suffisante de la fonction rénale. Les suites de cette transplantation sont habituellement plus compliquées et plus longues que dans des contextes différents. Cependant, le pronostic à long terme est excellent avec une probabilité de survie 3 ans après la transplantation proche de 60 % (par comparaison à 0 % à 3 ans chez les patients non transplantés). Le principal problème de la transplantation hépatique est qu'en raison du délai d'attente, la plupart des patients atteints de syndrome hépatorénal notamment de type 1 meurent avant que la transplantation ne soit possible. Ceci souligne l'intérêt d'améliorer transitoirement la survie en attente de la transplantation. Une autre alternative consiste à identifier les patients nécessitant une transplantation hépatique avant le développement du syndrome hépatorénal. Plusieurs facteurs prédictifs ont ainsi été identifiés pour le développement d'un syndrome hépatorénal chez des patients cirrhotiques avec ascite.

Les patients avec l'un ou tous ces facteurs prédictifs devraient peut-être être considérés pour la transplantation hépatique avant même le développement du syndrome hépato-rénal. Il est intéressant de noter que la classification de sévérité d'atteinte hépatique selon Child n'a aucune valeur prédictive pour le développement d'un syndrome hépato-rénal chez les patients avec cirrhose ascitique.

5.2. Traitement médical

L'adminitration de vasoconstricteurs agissant spécifiquement pour contrecarrer la vasodilatation splanchnique constitue une approche pharmacologique en cours d'investigation.
Parmi les produits les plus prometteurs sont les agonistes du récepteur V1 de la vasopressine. Ces agonistes V1 comme l'ornipressine ou la terlipressine sont capables d'améliorer de façon marquée la perfusion rénale et la filtration glomérulaire et de normaliser la créatinine plasmatique chez la plupart des patients. Ces médicaments doivent être administrés pendant des périodes prolongées, habituellement 7 à 15 jours car l'amélioration de la fonction rénale est lente. Les patients chez lesquels une normalisation de la créatinine plasmatique a été obtenue ne récidivent pas le syndrome hépato-rénal après l'arrêt du traitement. L'incidence des effets secondaires, notamment ischémiques est importante, notamment avec l'ornipressine. Ceci doit cependant être balancé par l'absence d'alternative pharmacologique pour le syndrome hépato-rénal.
D'autres approches ont été proposées comme l'administration de N-acétylcystéine qui pourrait diminuer la vasodilatation splanchnique ou l'administration d'albumine pour augmenter la volémie efficace. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion qui avaient été proposés initialement pour lever l'activité vasoconstrictrice rénale sont en fait plutôt délétères en aggravant l'hypotension systémique et même à dose non hypotensive, ils réduisent la filtration glomérulaire par un mécanisme analogue à celui observé lors de sténoses artérielles rénales bilatérales.

5.3. Dérivation porto-systémique
Les shunts péritonéo-veineux, autrefois largement utilisés pour le traitement des patients avec une cirrhose et une ascite réfractaire sont maintenant quasiment abandonnés en raison de nombreux effets secondaires et de l'existence de techniques thérapeutiques d'efficacité similaire mais mieux tolérées (paracenthèse avec administration d'albumine). Chez les patients avec un syndrome hépato-rénal de type 1, la dérivation péritonéo-veineuse prévient la progression de l'insuffisance rénale mais n'allonge pas la survie.
Cependant lintroduction de nouvelles techniques de décompression portale non chirurgicales (shunt porto-systémique intrahépatique transjugulaire ou TIPS) a fait reconsidérer cette option thérapeutique dans le traitement du syndrome hépato-rénal. Le TIPS consiste à placer un stent expansible entre la veine hépatique et une portion intrahépatique de la veine portale par voie transjugulaire. Le TIPS réduit de façon importante la pression portale et il est de plus en plus utilisée chez des patients à haut risque de saignement de varices oesophagiennes ne répondant pas au traitement usuel. Cette technique a été utilisée également pour le traitement des acides réfractaires.
Il y a encore peu d'informations sur l'utilisation du TIPS dans le syndrome hépato-rénal mais les premières informations suggèrent que le TIPS améliore à la fois la perfusion rénale et la filtration glomérulaire et réduit l'activité des systèmes vasoconstricteurs. La survie moyenne après TIPS est d'environ 5 mois ce qui est plus long que la durée de vie attendue chez de tels patients. Le TIPS pourrait donc chez certains patients sélectionnés apporter un bénéfice à court terme. Cependant les risques associés avec cette procédure sont importants : la procédure est difficile, extrêmement opérateur-dépendante et se complique souvent d'encéphalopathie hépatique et d'aggravation de la fonction hépatique. Dans létat actuel, le TIPS doit être considéré seulement comme technique de dernier recours chez un patient qui n'est pas candidat à une transplantation hépatique.

5.4. Dialyse
Le recours aux techniques dialytiques est généralement considéré comme peu efficace et souvent compliqué chez les patients avec syndrome hépato-rénal en raison du haut risque d'effets secondaires, notamment hypotension, coagulopathie et saignements digestifs. La technique de choix, hémodialyse ou hémodiafiltration n'est pas non plus bien établie. Le bénéfice de la la dialyse a cependant été probablement sous-estimé car cette technique permet la survie du malade en attendant une transplantation hépatique ou encore la récupération de la fonction hépatique en cas d'hépatite aiguë réversible.

5.5. Prévention
Le syndrome hépato-rénal survenant au cours de la péritonite bactérienne spontanée peut être prévenu de façon efficace par l'administration d'albumine 1,5 g/kg par voie intraveineuse au moment du diagnostic de l'infection et 1 g/kg par voie intraveineuse 48 heures après, parallèlement au traitement antibiotique. Ce traitement diminue significativement la survenue d'un syndrome hépato-rénal et améliore également la survie chez ces patients. Le bénéfice de l'albumine est attribué à l'augmentation du volume circulant artériel effectif et à la prévention de l'activation des systèmes vasoconstricteurs au cours de l'infection.

Pere G, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. JASN 1999;10:1833

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