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La présence d'un excès en minéralocorticoïdes peut être suspectée chez tout patient ayant la triade hypertension artérielle, hypokaliémie inexpliquée et alcalose métabolique. Cependant l'hyperaldostéronisme primitif peut être normokaliémique dans 25 à 50 % des cas. L'étude familiale systématique de certaines formes rares d'hyperaldostéronisme familial a montré l'expression inconstante soit de l'hypokaliémie soit de lhypertension artérielle démontrant que des facteurs environnementaux (apport en sel par exemple) modulent considérablement lexpression clinique dun excès de minéralocorticoïdes.
Bien que l'hypokaliémie ne soit pas un examen suffisamment sensible pour dépister l'ensemble des hyperminéralocorticismes et qu'il ne soit pas possible de rechercher systématiquement de telles anomalies chez tout patient hypertendu. Il est au moins justifié d'évaluer tous les patients ayant une hypokaliémie inexpliquée ou ceux ayant une hypertension artérielle sévère ou résistante. Une analyse faisant appel aux courbes ROC suggère que la valeur-seuil de kaliémie de 3,9 mm/l a la meilleure spécificité-sensibilité pour le dépistage de lhyperaldostéronisme primitif.
 1. Approche diagnostique
L'évaluation séquentielle d'un patient ayant une hypertension artérielle et une hypokaliémie doit comprendre les tests suivants :
L'hypokaliémie induite par l'excès de minéralocorticoïdes résulte d'une fuite urinaire de potassium. Le recueil des urines de 24 heures obtenu en l'absence de tout traitement diurétique connu doit documenter la présence d'une fuite urinaire inappropriée de potassium définie par une concentration urinaire de potassium supérieure à 30 mmol/jour chez un patient hypokaliémique. Une concentration basse appropriée de potassium suggère plutôt une fuite extrarénale (vomissements, diarrhées) ou l'utilisation de diurétiques si l'urine a été collectée après l'arrêt du traitement diurétique. L'interprétation doit être faite en tenant compte de la volémie et de l'excrétion sodée. Le patient ne doit pas être en régime désodé ou hypovolémique (natriurèse inférieure à 50 mmol/jour) car la diminution de l'excrétion de sodium et surtout de son débit au niveau du site distal de sécrétion du potassium peut diminuer l'excrétion de potassium même chez les patients avec un hyperaldostéronisme.
Dans certains cas, le calcul du gradient transtubulaire de potassium (GTTK) peut être nécessaire pour reconnaître lorigine rénale de la perte de potassium et le rôle d'un excès de minéralocorticoïdes.
La mesure de l'activité rénine plasmatique doit être réalisée lorsque la fuite urinaire de potassium a été mise en évidence. Une valeur élevée traduit l'existence d'un hyperaldostéronisme dit secondaire. Les principales causes d'hyperaldostéronisme secondaire et d'hyperréninisme sont
- l'hypertension traitée par un diurétique, de loin le cas le plus fréquent,
- l'hypertension rénovasculaire (voir cours "HTA rénovasculaire"),
- l'hypertension artérielle maligne (voir cours "HTA maligne")
- exceptionnellement une tumeur sécrétant de la rénine (réninome) observée plutôt chez les sujets jeunes. Le réninome est le plus souvent situé au niveau du rein et peut être mis en évidence par le scanner. L'ablation chirurgicale de la tumeur guérit la maladie.
Inversement la mise en évidence d'une activité rénine plasmatique basse, généralement inférieure à 1 ng/ml/h témoigne d'une expansion volémique et donc d'un excès primitif en minéralocorticoïdes. Les différentes causes d'hyperminéralocorticisme peuvent être différenciées entre elles en mesurant la concentration plasmatique d'aldostérone et l'excrétion urinaire des métabolites de l'aldostérone.
La situation la plus fréquente est l'augmentation de la concentration plasmatique d'aldostérone supérieure à 30 ng/dl ou une augmentation de l'excrétion urinaire d'aldostérone des 24 heures (supérieure à 15 µg/jour). La persistance de la sécrétion d'aldostérone malgré lhypervolémie témoigne du caractère autonome de la sécrétion daldostérone en rapport avec soit un adénome de Conn soit une hyperplasie surrénalienne bilatérale.
- Autres formes dhyperminéralocortiscismes primitifs
Dans certains cas plus rares, la concentration plasmatique d'aldostérone est effondrée ce qui suggère la présence et laction dautres minéralocorticoïdes que laldostérone. Les principales circonstances sont les suivantes :
- certaines formes d'hyperplasie surrénaliennes congénitales ou de résistance familiale au cortisol qui ont une présentation similaire.
- les situations au cours desquelles le cortisol agit comme un minéralocorticoïde : ingestion chronique de réglisse ou de substances contenant de l'acide glychéritinique ; le syndrome génétique rare de l'excès apparent en minéralocorticoïdes (AME type 1) ; et des formes sévères de syndrome de Cushing, le plus souvent tumorales au cours duquel il peut y avoir également une hypersécrétion d'autres minéralocorticoïdes, comme la désoxycorticostérone et la corticostérone.
- le syndrome de Liddle (ou pseudo-hyperaldostéronisme de type 1) est une maladie génétique rare transmise selon un mode autosomique dominant. Laugmentation primitive de la réabsorption tubulaire de sodium dans le tube collecteur et la fuite urinaire de potassium sont liées à une activation constitutionnelle du canal sodium épithélial du tube collecteur.
- une tumeur productrice de désoxycorticostérone (DOC) qui peut être habituellement détectée par le scanner ou la RMN surrénale.
- l'hyperaldostéronisme familial de type 1 encore appelé hyperaldostéronisme suppressible par les glucocorticoïdes (GRA) au cours duquel l'excès de sécrétion d'aldostérone est lié à la stimulation par l'ACTH.
- les rares formes d'hyperaldostéronisme primitif où le minéralocorticoïde en excès est la 21 D-oxyaldostérone. Ces patients ont toutes les caractéristiques cliniques d'un hyperminéralocorticisme par adénome de Conn (une hypertension, une hypokaliémie et une masse surrénale sur l'imagerie). Cependant le taux d'aldostérone est dans les valeurs normales et une augmentation marquée de l'excrétion de (ou de la conversion périphérique en) 21 D-oxyaldostérone.
La présence de hautes concentrations plasmatiques d'aldostérone et d'une activité rénine plasmatique basse au cours de l'hyperaldostéronisme primitif a fait proposer d'utiliser le rapport aldostérone plasmatique/activité rénine plasmatique comme une méthode de dépistage de cette affection.
La valeur moyenne du rapport AP/ARP est 4 à 5 chez les sujets témoins normotendus et chez les patients avec hypertension artérielle essentielle contre plus de 30, voire 50 chez la plupart des patients ayant un hyperaldostéronisme primitif. Ce test doit être réalisé chez des patients relativement normokaliémiques, sans supplément en potassium et après arrêt de tout traitement antihypertenseur modifiant le système rénine angiotensine, notamment diurétiques, IEC et fortes doses de bétabloqueurs. La combinaison d'une concentration plasmatique d'aldostérone supérieure à 20 ng/dl et d'un rapport AP/ARP supérieur à 30 a une sensibilité et une spécificité de 90 % pour le diagnostic d'hyperaldostéronisme primitif.
Le rapport AP/ARP a également été proposé pour dépister des patients normokaliémiques. Le coût de tels dosages à large échelle rend le rapport coût/efficacité de cette mesure peu favorable. Lanalyse par courbe ROC suggère de plus que le risque de méconnaître un hyperaldostéronisme est faible lorsque la kaliémie est > 3,9 mmol/l.
Le rapport AP/ARP pourrait par contre être indiqué chez des patients ayant une hypertension sévère ou résistante, situation où il est généralement rentable de dépister et rechercher une cause spécifique. Il est dans ce cas plus difficile d'interrompre les médicaments antihypertenseurs. Enfin il faut rappeler que ce test ne détecte pas les patients qui ont un excès de minéralocorticoïdes autres que l'aldostérone.
2. Hyperaldostéronisme primitif (syndrome de Conn)
Lhyperaldostéronisme primitif est défini par l'augmentation de la concentration plasmatique d'aldostérone supérieure à 30 ng/dl ou une augmentation de l'excrétion urinaire d'aldostérone des 24 heures (supérieure à 15 µg/jour). Le caractère primitif et autonome de la sécrétion d'aldostérone peut être mis en évidence par un test de suppression qui consiste à administrer 2 litres de soluté salé isotonique par voie intraveineuse sur quelques heures. La concentration plasmatique d'aldostérone descend en-dessous de 6 ng/dl chez les sujets normaux alors que la persistance de valeurs supérieures à 10 ng/dl est très évocatrice d'hyperaldostéronisme primaire (les valeurs intermédiaires entre 6 et 10 n'ont pas de valeur diagnostique). Ce test a une bonne sensibilité diagnostique s'il est réalisé dans de bonnes conditions, c'est-à-dire chez des patients en position allongée et relativement normokaliémiques, sans supplémentation potassique.
Une fois que le diagnostic d'hyperaldostéronisme primitif non suppressible a été établi, il faut distinguer un adénome unilatéral ou rarement un carcinome dune hyperplasie bilatérale. L'adénome surrénalien représente environ 65 % des cas et doit être enlevé chirurgicalement. L'hyperplasie est généralement une maladie d'expression plus modérée avec moins d'hypersécrétion d'aldostérone et d'hypokaliémie. L'hyperplasie doit être traitée médicalement essentiellement par des antagonistes de l'aldostérone. Les valeurs des différents tests de suppression pour discriminer entre l'hyperplasie bilatérale et l'adénome ne sont pas suffisamment fiables pour être exploitées en clinique. L'augmentation des concentrations plasmatiques et urinaires des dérivés 18 hydroxylés de l'aldostérone (18 hydroxycorticostérone) et du cortisol (18 oxocorticol) est retrouvée chez un grand nombre de patients avec un adénome mais jamais au cours de l'hyperplasie.
Le diagnostic d'adénome est généralement établi sur des examens d'imagerie en mettant en évidence une masse surrénalienne unilatérale par scanner ou RMN. Ces tests ont une sensibilité globale de 70 - 80 % chez des patients avec un hyperaldostéronisme primitif. Ils sont plus précis lorsqu'il n'existe qu'une masse unilatérale unique. Cependant, l'absence de tumeur visible n'exclut pas l'adénome car des lésions de moins de 10 mm de diamètre peuvent être méconnues par l'imagerie et par ailleurs des lésions bilatérales ne sont pas pathognomoniques d'hyperplasie car certains patients ont un aldostéronome fonctionnel d'une glande surrénale et un nodule surrénalien non fonctionnel de l'autre.
La scintigraphie au iodo-cholestérol 131 (un précurseur de l'aldostérone) est plus sensible et spécifique que le scanner ou la RMN surrénalienne pour la mise en évidence d'une lésion fonctionnelle unilatérale.
En cas de doute ou surtout lorsqu'il n'y a aucune anomalie surrénalienne sur l'imagerie classique, un prélèvement veineux surrénalien peut être réalisé pour distinguer entre un adénome unilatéral et l'hyperplasie bilatérale. Une atteinte unilatérale produit une augmentation marquée, habituellement plus de 10 fois de la concentration d'aldostérone du côté de la tumeur alors qu'il n'y a pas de différence entre les deux côtés avec l'hyperplasie bilatérale. Le test peut être sensibilisé par l'administration préalable d'ACTH et il faut de plus mesurer simultanément la concentration de cortisol pour être sûr que le prélèvement est bien fait dans les veines surrénales et non pas dans la veine cave.
3. Hypertension et glucocorticoïdes
L'hypertension est présente chez environ 80 % des patients ayant un syndrome de Cushing. L'hypertension peut être sévère manométriquement, voire maligne. Cette hypertension est volontiers compliquée d'hypertrophie ventriculaire gauche, électrique et échocardiographique. La sévérité de l'hypertension pourrait être liée en partie à l'abolition du rythme nycthéméral (chute nocturne de la pression artérielle) observée à la fois chez les patients atteints de syndrome de Cushing ou après administration exogène de glucocorticoïdes.
La présence de l'excès de corticoïdes est habituellement facilement suggérée par les signes cliniques cushingoïdes, l'obésité centrale, les ecchymoses, les stries abdominales et l'hirsutisme. Le degré d'hypersécrétion d'ACTH et de cortisol et donc l'incidence de l'hypokaliémie sont plus importants dans les formes liées à une sécrétion ectopique d'ACTH que lors d'un adénome hypophysaire (50 versus 10 %).
L'hypertension est une complication relativement rare chez les patients prenant des glucocorticoïdes exogènes car ces dérivés stéroïdiens ont généralement une activité minéralocorticoïde inférieure à celle du cortisol. Cependant des augmentations significatives de pression artérielle peuvent survenir en quelques jours avec l'administration de cortisol à fortes doses.
De nombreux mécanismes ont été proposés pour rendre compte de l'hypertension si fréquente au cours de la maladie de Cushing. Ainsi de hautes concentrations de cortisol exercent un effet de rétention hydrosodée par la liaison aux récepteurs des minéralocorticoïdes (MR) ou par des mécanismes non récepteurs dépendants. L'administration conjointe d'un antagoniste des minéralocorticoïdes (spironolactone) en même temps que le cortisol supprime tous les effets liés aux minéralocorticoïdes (prise de poids, hypokaliémie) mais la pression artérielle reste élevée suggérant que les effets minéralocorticoïdes ne sont pas directement responsables de l'hypertension induite par le cortisol. Dans certains cas des stéroïdes sous la dépendance de lACTH et ayant une activité minéralocorticoïde (corticostérone, désoxycorticostérone) peuvent être secrétés conjointement aux glucocorticoïdes. Une augmentation de la réactivité vasculaire à différents agents presseurs a été également mise en évidence probablement liée à des effets sur des récepteurs vasculaires. En cas de syndrome de Cushing par sécrétion ectopique dACTH, lexcès de cortisol dépasse les capacités cataboliques de la 11 hydroxy-stéroïd-deshydrogenase (11-HSD) et stimule directement le MR.
4. Formes génétiques dHTA stéroïdiennes
Le syndrome de Liddle se manifeste précocément au cours de la vie par une hypertension artérielle sévère souvent compliquée daccident vasculaire cérébral et associée à une hypokaliémie avec alcalose métabolique. Cette affection familiale est transmise selon un mode autosomique dominant. Les études génétiques ultérieures ont démontré une pénétrance variable en terme dhypertension artérielle et/ou dhypokaliémie.
Cette affection peut évoluer vers linsuffisance rénale terminale qui résulte de la sévérité de lhypertension, et/ou de lhypokaliémie chronique. Lhypertension artérielle est liée à lexpansion volémique qui explique aussi la rénine effondrée, laldostéronémie effondrée et peu stimulable et une cortisolémie normale.
La spironolactone ainsi que ladrénalectomie sont inefficaces dans cette affection. Par contre, lamiloride (Modamide®) à dose souvent élevée (10 à 30 mg/jour) ou le triamtérène sont efficaces. A noter également que la transplantation rénale corrige lensemble des anomalies (y compris une réponse normale de la rénine et de l'aldostérone à la déplétion sodée et à l'orthostatisme) suggérant que lhypertension et lhypokaliémie sont liées à une anomalie rénale.
Lanomalie génétique sous-tendant le syndrome de Liddle a été récemment mise en évidence, il sagit dune mutation sur la séquence carboxy-terminale intra-cellulaire de la sous-unité béta ou de la sous-unité gamma du canal épithélial sodique ENaC, présent dans la membrane apicale des cellules principales du tube collecteur cortical. Cette mutation est responsable dune activation constitutionnelle du canal sodium et ceci favorise laugmentation de la réabsorption sodée. Cette dernière est responsable de lexpansion volémique, de lhypertension artérielle et de la suppression du système rénine-angiotensine, avec atrophie de lappareil juxta-glomérulaire. Laugmentation de lélectro-négativité luminale est responsable de laugmentation de lexcrétion de potassium.
Les mécanismes cellulaires liant la mutation et lactivation constitutionnelle du canal sont encore controversés. La conséquence fonctionnelle est laugmentation de probabilité douverture du canal résultant soit dune augmentation du nombre des canaux exprimés à la surface cellulaire, soit d'une diminution du catabolisme intracellulaire des canaux.
4.2. Excès apparent en minéralocorticoïdes de type 1,
Une autre affection génétique rare associe une hypertension artérielle et une hypokaliémie avec alcalose métabolique. Il sagit du syndrome dexcès apparent en minéralocorticoïdes de type 1 (AME-1). Cette affection est caractérisée par une hypertension artérielle juvénile sévère volontiers compliquée, notamment daccident vasculaire cérébral. Lalcalose métabolique et lhypokaliémie sont marquées, parfois responsables de rhabdomyolyse.
Biologiquement, la rénine, laldostérone et tous les minéralocorticoïdes connus et dosables sont effondrés dans le sang. La particularité est leffondrement de toutes les métabolites urinaires de la cortisone (E) avec un rapport (THF + allo-THF) / THE urinaire augmenté. Ce profil métabolique témoigne dun déficit fonctionnel en 11-hydroxystéroïde déshydrogénase (11-HSD). La 11-b-HSD2 est un enzyme unidirectionnel "protégeant" le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) en transformant le cortisol en cortisone incapable de se lier au MR.
Ce déficit fonctionnel en 11-HSD résulte de la mutation du gène HSD 11 béta 2 situé sur le chromosome 16q22 et codant pour lisoforme rénale de lenzyme 11-HSD2. Laffection, transmise sur un mode autosomique récessif, résulte dune homozygotie favorisée par les consanguinités.
La mutation est responsable dune anomalie de linactivation du cortisol dans le tube collecteur rénal : la demi-vie du cortisol est augmentée à 120-190 min. contre 80 normalement. Le cortisol a une capacité équivalente à celle de l'aldostérone à se fixer et à activer MR et la perte de la spécificité de la liaison de laldostérone sur MR expose ce récepteur aux concentrations physiologiques de glucocorticoïdes qui sont environ 1000 fois supérieures à celle de laldostérone.
Il est intéressant de remarquer quen dehors de la mutation constitutionnelle responsable de linactivité enzymatique de 11-HSD2, certaines substances peuvent également transitoirement inactiver cette enzyme. Il sagit de flavonoïdes (présents par exemple dans le jus de pamplemousse) et surtout de lacide glycyrrhétinique substance naturelle contenue dans la réglisse, le zan, la carbenoxolone ou le pastis sans alcool et responsables des tableaux dhypertension artérielle avec hypokaliémie sévère induits par la consommation à forte dose de ces produits.
Le traitement de lAME de type 1 fait appel au régime désodé et la supplémentation en chlorure de potassium. La spironolactone est efficace ainsi que ladrénalectomie. La dexaméthasone est également partiellement efficace en raison du blocage de laxe corticotrope-cortisol et dun effet agoniste relativement faible sur le récepteur des minéralocorticoïdes.
Lhyperaldostéronisme suppressible par les glucocorticoïdes (GRA, pour "glucocorticoïd remediable aldosteronism") est une forme rare dhyperplasie surrénale au cours de laquelle lhypersécrétion daldostérone peut être supprimée par un traitement glucocorticoïde. Les sujets normaux synthétisent laldostérone dans la zone glomérulée de la corticosurrénale qui est dépourvue de lenzyme 17-hydroxylase requise pour la synthèse du cortisol mais pas dans la zone fasciculée sensible à lACTH qui ne possède pas les enzymes requis pour ajouter la fonction aldéhyde à la corticostérone en position C18. Les patients avec un GRA ont une production daldostérone sensible à lACTH, survenant dans la zone fasciculée. Lanomalie en cause dans toutes les familles atteintes de cette maladie est un gène chimérique sur le chromosome 8 qui contient la région de régulation de la 11-béta-hydroxylase, lenzyme qui assure la conversion du déoxycortisol en cortisol et la séquence codante du gène de laldostérone synthase (18-hydroxylase). La séquence promotrice confère la sensibilité à lACTH et la localisation dans la zone fasciculée de la synthèse daldostérone.
La localisation de la synthèse "ectopique" daldostérone dans la zone fasciculée est responsable dune autre caractéristique du GRA : la libération daldostérone semble relativement peu sensible à la charge potassique stimulus, habituellement très puissant de la sécrétion daldostérone.
Le GRA est une maladie génétique transmise selon un mode autosomique dominant. Cette maladie rare doit être suspectée sur la notion dune histoire familiale dhypertension artérielle et la survenue précoce de lhypertension avant lâge de 21 ans. La concentration plasmatique de potassium est normale dans plus de la moitié des cas à la différence des hyperaldostéronismes primitifs liés à un adénome surrénalien. Une explication possible à ces différences est que la libération daldostérone dans le GRA reste principalement sous linfluence de lACTH et quen raison du rythme circadien normal de lACTH, la sécrétion daldostérone ne sélève dans le GRA quune partie de la journée. Labsence de réponse de la synthèse daldostérone aux variations diététiques en potassium devrait aussi diminuer la libération daldostérone dans cette situation. Un autre signe devant faire suspecter la possibilité dun GRA est la survenue dune hypokaliémie lors de ladministration dun diurétique thiazidique.
Le diagnostic de GRA est établi sur lhypersécrétion marquée de produits oxydés en C18 du cortisol, 18-hydroxycortisol et 18-oxocortisol. Le diagnostic génétique peut être fait par RFLP pour détecter le gène chimérique.
Le traitement fait appel à ladministration exogène de faibles doses de glucocorticoïdes, dexaméthasone ou prednisone, qui corrigent lhyperproduction daldostérone en diminuant la libération de lACTH et aboutissant habituellement à la normalisation de la pression artérielle. La dose de glucocorticoïde doit être suffisante pour corriger lexcès daldostérone mais inversement tout surdosage doit être soigneusement évité.
Un petit nombre de sujets ont une résistance primaire au cortisol et aux autres glucocorticoïdes résultant habituellement d'un défaut d'activité du récepteur aux glucocorticoïdes. L'augmentation résultante de la sécrétion d'ACTH augmente la sécrétion d'autres minéralocorticoïdes et d'androgènes qui sont responsables respectivement de l'hypertension artérielle et de la différentiation sexuelle précoce.
Des déficits touchant chacun des enzymes impliqués dans la synthèse surrénalienne des stéroïdes ont été maintenant reconnus. Ces déficits sont transmis selon un mode autosomique récessif et les défauts moléculaires spécifiques sont maintenant bien identifiés. Les manifestations résultent de concentrations inadéquates des produits terminaux de la synthèse des stéroïdes, en particulier le cortisol. La concentration basse de cortisol stimule la sécrétion d'ACTH qui entraîne à son tour l'accumulation des stéroïdes précurseurs proximaux au bloc enzymatique et stimule la stéroïdogénèse des voies qui ne sont pas bloquées. Les manifestations cliniques de l'hyperplasie congénitale surrénale sont souvent évidentes à la naissance mais varient largement selon le degré du bloc enzymatique et les variétés de stéroïdes sécrétés par les glandes surrénaliennes hyperplasiques. Le traitement fait globalement appel aux glucocorticoïdes, habituellement du cortisol à doses suffisantes, pour bloquer la libération de l'ACTH.
La forme la plus commune est le déficit en 21-hydroxylase, responsable de plus de 90 % de toutes les formes d'hyperplasie surrénale congénitale. Ce déficit n'est pas associé à une hypertension artérielle mais par contre à une haute prévalence de tumeurs surrénales bénignes.
Les deux formes d'hyperplasie surrénale congénitale au cours desquelles l'hypertension artérielle est présente, sont les déficits en 11-hydroxylase où la 11 désoxycorticostérone et les androgènes surrénaliens sont présents en excès (chez l'homme : développement sexuel précoce, chez la femme: virilisation) et le déficit en 17-hydroxylase qui se manifeste également par un excès en désoxycorticostérone mais un déficit de la production des androgènes (chez l'homme : pseudohermaphrodisme, chez la femme : absence de développement sexuel secondaire). Ces deux formes sont associées à une hypertension artérielle avec hypokaliémie et excès de différents minéralocorticoïdes.
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