• chute de la concentration cellulaire en 2-3 DPG, augmentant l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène dans les hématies et réduisant le relargage d'oxygène au niveau tissulaire.
  
• chute de la concentration intracellulaire en ATP dans les hypophosphatémies sévères affectant les fonctions cellulaires dépendant de composés énergétiques riches en phosphate.
  

  1.1. Métabolisme minéral :
  

Une hypophosphatémie prolongée produit un certain nombre d'effets à la fois sur le rein et sur l'os. La réabsorption tubulaire distale de calcium et de magnésium est inhibée et une hypercalciurie profonde en résulte. Cette réponse à la déplétion phosphatée est très importante mais son mécanisme est inconnu. Un certain nombre de patients avec une hypercalciurie idiopathique ont une hypophosphatémie modérée et il a été suggéré que dans certains cas une anomalie de la balance en phosphate pourrait induire secondairement une hypercalciurie. La réponse initiale de l'os à l'hypophosphatémie est une augmentation de la résorption, le relargage accru de calcium de l'os contribuant à l'hypercalciurie. Cet effet semble être médié en partie au moins par l'augmentation de la synthèse de calcitriol induite par la déplétion en phosphate. Une hypophosphatémie plus prolongée aboutit au rachitisme et à l'ostéomalacie en raison de la diminution de la minéralisation osseuse.

1.2. Système nerveux central :

Une hypophosphatémie sévère peut entraîner une encéphalopathie métabolique qui est essentiellement liée à l'ischémie tissulaire. La présentation comporte typiquement une irritabilité et des paresthésies qui peuvent progresser vers la confusion, le délirium et le coma.

1.3. Système cardiopulmonaire :

La contractilité myocardique peut être altérée par la déplétion en ATP et une insuffisance respiratoire peut survenir par la faiblesse des muscles diaphragmatiques. La réduction du débit cardiaque peut devenir cliniquement significative entraînant une insuffisance cardiaque congestive lorsque la concentration plasmatique en phosphate descend en-dessous de 0,32 mmol/l (10 mg/l).

1.4. Squelette et muscles lisses :

Les manifestations musculaires de l'hypophosphatémie comportent une myopathie proximale affectant le muscle squelettique et une dysphagie et un iléus affectant les muscles lisses. De plus, une hypophosphatémie aiguë surajoutée au-dessus d'une déplétion en phosphate sévère peut entraîner une rhabdomyolyse. Bien que l'élévation des CPK soit relativement habituelle au cours de l'hypophosphatémie, une rhabdomyolyse cliniquement significative n'est observée pratiquement que chez les alcooliques et chez les patients recevant une alimentation parentérale sans supplémentation en phosphate. Le développement d'une rhabdomyolyse avec son relargage en phosphate à partir des muscles lésés a deux conséquences cliniques : la rhabdomyolyse peut masquer l'hypophosphatémie sous-jacente et peut également protéger vis-à-vis du développement d'autres symptômes de l'hypophosphatémie. La mise en évidence d'une concentration plasmatique en phosphate abaissée avant ou peu après la rhabdomyolyse peut être la seule preuve d'une déplétion en phosphate préalable .

1.5. Dysfonction hématologique :

L'hypophosphatémie peut être également responsable d'une prédisposition à l'hémolyse car la réduction en ATP intracellulaire augmente la rigidité érythrocytaire. Une hémolyse uniquement liée à l'hypophosphatémie est cependant rare et ne s'observe que pour des déplétions phosphatées extrêmes (phosphatémie inférieure à 0,16 mmol/l). La réduction de l'ATP intracellulaire dans les leucocytes diminue la phagocytose et la chémotaxie et dans les plaquettes pourrait affecter l'agrégabilité.

2. Causes d'hypophosphatémie :
(Tableau 1)

Environ 10 à 15 % des patients hospitalisés développent une hypophosphatémie de moins de 0,8 mmol/l (25 mg/l). Les 3 principaux mécanismes d'hypophosphatémie sont :

• redistribution de phosphate depuis le compartiment extracellulaire vers les cellules,
  
• une diminution de l'absorption intestinale de phosphate,
  
• une augmentation de l'excrétion urinaire de phosphate.
  

  2.1. Redistribution interne :
  

La stimulation de la glycolyse par l'insuline augmente la formation de dérivés glucidiques phosphorylés au niveau du foie et des muscles squelettiques. La source de ce phosphore est le phosphate inorganique du compartiment extracellulaire si bien que la concentration plasmatique de phosphate ainsi que l'excrétion urinaire de phosphate chutent rapidement. Ceci peut survenir dans différentes conditions :

• Augmentation de la sécrétion d'insuline tout particulièrement pendant la phase de renutrition. Chez les sujets normaux, l'administration d'insuline ou de glucose ne baisse que de façon très modeste la phosphatémie. Si par contre, il existe une déplétion sous-jacente en phosphate, une hypophosphatémie sévère peut survenir. Ceci survient plus particulièrement au cours du traitement de patients avec une acidocétose diabétique ou une hyperglycémie non cétosique (pertes de phosphate dans l'urine en raison de la diurèse osmotique induite par le glucose), au cours de la renutrition en glucides chez des patients dénutris et alcooliques ou encore chez des patients recevant une alimentation parentérale.
  
• Alcalose respiratoire aiguë : la baisse de la pression partielle en CO2 au cours de l'alcalose respiratoire aiguë et l'augmentation du pH intracellulaire qui en résulte stimulent l'activité de la phosphofructokinase qui à son tour stimule la glycolyse. Une hyperventilation importante chez les sujets normaux peut abaisser la phosphatémie jusqu'à moins de 0,32 mmol/l (10 mg/l) et représente probablement la cause la plus importante d'hypophosphatémie prononcée chez des patients hospitalisés. L'alcalose respiratoire peut être aussi le facteur précipitant une rhabdomyolyse induite par une hypophosphatémie, notamment chez des patients alcooliques. Chez ces patients cependant, l'hypophosphatémie sous-jacente peut être masquée initialement en raison du relargage de phosphate depuis les cellules musculaire lésées.
  
• Le syndrome des os affamés : la parathyroïdectomie a pour hyperparathyroïdie ou la thyroïdectomie pour l'hyperthyroïdie chez des patients ayant une ostéopénie peut entraîner parfois des dépôts importants de phosphate et de calcium dans l'os dans la période postopératoire immédiate. Ce phénomène appelé syndrome des os affamés peut être associé à une hypocalcémie prononcée parfois symptomatique et une hypophosphatémie.
  

  2.2. Diminution de l'absorption intestinale
  

Les sujets adultes normaux sont habituellement en balance phosphatée car les apports alimentaires excèdent largement les pertes gastro-intestinales.

• Apports alimentaires inadéquats :
  Un apport alimentaire insuffisant en phosphate est rarement responsable d'une déplétion phosphatée sévère parce qu'il existe une adaptation rénale rapide entraînant une excrétion urinaire de phosphate proche de 0. Une déplétion phosphatée prolongée et sévère peut cependant survenir en cas de sécrétion colique continue, la sécrétion colique de phosphate étant non régulée et d'environ 150 à 200 mg par jour. Le plus souvent, il existe une combinaison d'apports alimentaires insuffisants et de diarrhées chroniques favorisant la négativation de la balance phosphatée. Ces patients peuvent également avoir un apport insuffisant, une malabsorption de vitamine B. L'hyperparathyroïdie secondaire induite par le déficit en vitamine D peut aggraver la déplétion phosphatée en induisant une phosphaturie inadaptée. Le jeûne complet ne conduit pas seul à l'hypophosphatémie parce que la carence en insuline et l'augmentation du catabolisme cellulaire relarguent du phosphate des cellules. La réalimentation de ces patients cependant peut déclencher l'hypophosphatémie sauf si un apport supplémentaire en phosphate est assuré.
  
  
• Antacides contenant de l'aluminium ou du magnésium
  Ces médicaments induisent une perte nette de phosphate en se liant à la fois au phosphate ingéré et sécrété avec la formation de sels insolubles de phosphate de magnésium ou de phosphate d'aluminium. Un traitement prolongé à fortes doses avec ces produits peut induire une hypophosphatémie, une ostéomalacie et une myopathie. Ce problème est devenu actuellement moins fréquent avec la disponibilité des anti-H2 ou des IPP.
  
  
• Stéatorrhée et diarrhée chronique
  La stéatorrhée ou une diarrhée chronique peut induire une hypophosphatémie légère à modérée en raison de la diminution de l'absorption de phosphate dans l'intestin et d'une fuite rénale de phosphate secondaire à l'hyperparathyroïdie induite par le déficit en vitamine D.
  

  2.3. Augmentation de l'excrétion urinaire de phosphate
  

Le rein exerce un rôle majeur sur la régulation de la balance phosphatée. L'adaptation rénale très rapide à une perte extrarénale de phosphate protège normalement contre des pertes supplémentaires de phosphate. La persistance d'une phosphaturie inappropriée élevée peut être due à 2 facteurs : hyperparathyroïdie ou défaut intrinsèque du transport de phosphate.

2.3.1. Hyperparathyroïdie primitive et secondaire :

N'importe quelle cause d'hypersécrétion de la parathormone peut entraîner une hypophosphatémie. Ceci survient principalement au cours de l'hyperparathyroïdie primitive et au cours des hyperparathyroïdies secondaires à un déficit en vitamine D quelle qu'en soit la cause. L'hypophosphatémie est généralement plus sévère au cours des hyperparathyroïdies secondaires à des déficits en vitamine D car outre l'excrétion urinaire de phosphate augmentée, il y a également une diminution de l'absorption gastro-intestinale en phosphate. Au cours de l'insuffisance rénale chronique, l'hyperparathyroïdie est précoce et peut entraîner lorsque la fonction rénale n'est que modérément altérée une hypophosphatémie. Cependant au fur et à mesure que la fonction rénale se dégrade, les capacités rénales d'excrétion des phosphates diminuent si bien qu'il existe souvent à ce stade une hyperphosphatémie associée à l'hyperparathyroïdie secondaire.

2.3.2. Déficit ou résistance en vitamine D :

Un déficit en vitamine D peut induire une hypophosphatémie à la fois en diminuant l'absorption intestinale de phosphate et en induisant une hypocalcémie et une hyperparathyroïdie secondaire augmentant l'excrétion urinaire de phosphate. Le déficit en vitamine D peut survenir comme conséquence d'une diminution de l'apport ou del'absorption, d'une diminution de l'exposition au soleil, de l'augmentation du catabolisme hépatique, d'une diminution de la synthèse endogène ou encore d'une résistance des organes-cibles.

2.3.3. Fuites rénales primitives de phosphate :

Il existe plusieurs syndromes rares caractérisés par une fuite urinaire de phosphate isolée aboutissant à une hypophosphatémie qui est responsable de rachitisme mais à la différence du déficit en vitamine D, l'hypocalcémie n'est pas présente.

• Rachitisme hypophosphatémique héréditaire
  
  Dans le rachitisme hypophosphatémique lié à l'X qui a été également appelé rachitisme vitamine D-résistant, le défaut de la réabsorption proximale du phosphate est associé à la mutation du gène PHEX. Ce gène encode une endopeptidase dont la mutation semble aboutir à des anomalies de maturation ou de dégradation d'une hormone hypothétique appelée la phosphatonine qui inhiberait la réabsorption tubulaire rénale du phosphate.
  Un syndrome d'expression clinique similaire mais acquis est appelé ostéomalacie oncogénique. Il s'agit de patients ayant des tumeurs d'origine mésenchymateuses souvent un hémangiome de type sclérosant présumé produire un facteur circulant phosphaturique. L'ablation de la tumeur corrige l'ensemble des anomalies.
  
  
• Syndrome de Fanconi :
  
  Le syndrome de Fanconi est défini par une atteinte généralisée des fonctions tubulaires proximales aboutissant à la fuite urinaire de composés habituellement réabsorbés dans le tube proximal. Les conséquences en sont l'hypophosphatémie qui peut entraîner une ostéomalacie, une glycosurie rénale (orthoglycémique), une hypouricémie, une aminoacidurie et une acidose tubulaire rénale de type 2 liée à une fuite de bicarbonate dans l'urine. La concentration sérique de calcitriol est soit abaissée soit normale de façon inappropriée.
  
  Le syndrome de Fanconi est rare chez l'adulte et le plus souvent est lié à un myélome multiple à chaînes légères ayant des caractéristiques physico-chimiques particulières. Chez l'enfant, la cystinose, la maladie de Wilson et l'intolérance héréditaire au fructose sont des causes fréquentes du syndrome de Fanconi. Celui-ci peut être également acquis en raison de la toxicité de l'ifosfamide.
  
  

  voir la figure "Cristaux de cystine intracytoplasmiques (cellule tubulaire proximale) au cours d'une cystinose responsable d'un syndrome de Fanconi.

  voir la figure "Dépôts cristallins intracytoplasmiques (cellule tubulaire proximale) au cours d'une cystinose révélée par un syndrome de Fanconi (microscopie électronique x 34 000).

  voir la figure "Dissection d'un glomérule et de son tube proximal adjacent au cours d'un syndrome de Fanconi : aspect en col de cygne".

  Tableau 2 : Principales causes de syndrome de Fanconi

  Formes primitives Familial, génétique - Cystinose - Tyrosinémie - Intolérance au fructose - Galactosémie - Glycogénose (type 1) - Maladie de Wilson - Syndrome de Lowe Formes acquise Myélome Ifosfamide Inhibiteurs de lanhydrase carbonique Amylose Métaux lourds (plomb, cadmium, mercure, cuivre) Déficit en vitamine D Transplantation rénale Hémoglobinurie paroxystique nocturne

  
  
• Divers :
  
  D'autres facteurs peuvent augmenter l'excrétion urinaire de phosphate comme la diurèse osmotique, le plus souvent suite à une glycosurie, des diurétiques d'action proximale, comme l'acétazolamide ou certains thiazides ayant une activité inhibitrice de l'anhydrase carbonique comme métolazone et l'expansion volémique aiguë qui diminue la réabsorption proximale de sodium.