voir la figure "GN proliférative diffuse lupique : stade avancé avec sclérose segmentaire focale et petits croissants extracapillaires.

voir la figure "GN proliférative diffuse lupique avec prolifération endocapillaire segmentaire et dépots sous-endothéliaux, croissant cellulaire et rupture de la capsule de Bowman. Coloration argent de Jones x 400).

voir la figure "GN proliférative diffuse lupique (classe IV) : altérations sévères de la membrane basale glomérulaire, dépots sous-endothéliaux éosinophiliques, prolifération segmentaire endocapillaire et mésangiale. Coloration argent de Jones x 600.

voir la figure "Corps hématoxyliques traduisant la présence de débris intranucléaire dans une GN diffuse lupique.

voir la figure "Epaississement diffus des anses capillaires au cours d'une GN diffuse lupique avec l'aspect caractéristique dit "anse fil-de-fer" ("wireloop"). (H&E)

voir la figure "GN proliférative diffuse : dépots sous-endothéliaux abondants prédominants. La présence d'IgG mais aussi d'IgM et d'IgA est caractéristique du lupus. IF antiIgG, x 400.

voir la figure Volumineux dépots sous-endothéliaux dans une GN prolidérative diffuse. Il existe quelques dépots intra- et extramembraneux revétant parfois une structure en empreinte de doigt. Une structure tubuloréticulée est observée dans les cellules endothéliales. Ces structures membranaires organisées sont associées à des concentrations élevées d'interféron. Les pédicelles sont effacées. Microscopie électronique x 20 250.

Une appréciation semi-quantitative du degré d'activité (inflammation active) ou de chronicité (lésions cicatricielles glomérulaires, fibrose interstitielle et atrophie) a été proposée afin de mieux évaluer le risque évolutif et l'intérêt d'un traitement intensif anti-immunosuppresseur. Ce système est d'utilité controversée car les indices d'activité de chronicité sont souvent peu différents chez des patients qui progressent vers l'insuffisance rénaleet ceux qui gardent une fonction rénale stable. L'intérêt limité de ces indices est en partie lié à la nature subjective de leur détermination aboutissant souvent à des résultats variables et non reproductibles.
La présence d'une glomérulonéphrite proliférative diffuse par elle même est une indication à un traitement immunosuppresseur intensif. Malgré un traitement optimal, cependant certains patients continuent à progresser vers l'insuffisance rénale. Les indicateurs cliniques de progression sont une créatinine plasmatique supérieure à 212 µmol/l au moment de la biospie rénale, une anémie (hématocrite en-dessous de 26 %) et la race noire. La sévérité des lésions tubulo-interstitielles et la formation de croissants corrèlent également avec le pronostic à long terme comme au cours des autres maladies glomérulaires progressives.

Glomérulonéphrite extra-membraneuse

La glomérulonéphrite extra-membraneuse affecte 10 à 20 % des patients. Ceux-ci se présentent classiquement avec un syndrome néphrotique, une hématurie microscopique et parfois une hypertension artérielle. La concentration de créatinine plasmatique est habituellement normale ou peu élevée. L'atteinte histologique consiste en un épaississement diffus de la membrane basale et glomérulaire en microscopie électronique et de nombreux dépôts sous-épithéliaux en microscopie électronique. La glomérulonéphrite extra-membraneuse lupique est l'une des formes de néphropathie lupique qui peut se présenter en l'absence de toute autre atteinte clinique ou sérologique du lupus (complément normal, anticorps anti-DNA négatifs). Dans ce cas, quelques éléments histologiques font suggérer le lupus et non pas une glomérulonéphrite extra-membraneuse idiopathique :

1. présence de structure tubulo-réticulée dans les cellules endothéliales glomérulaires (ces inclusions sont composées de ribonucléoprotéines et de membranes et leur synthèse est stimulée par l'alpha-interféron). Le seul diagnostic différentiel histologique est celui de la néphropathie associée à l'infection HIV survenant dans un contexte bien différent,
   
2. présence concomitante de dépôts mésangiaux ou sous endothéliaux d'immuno-globulines ou de complément (classe 5B),
   
3. dépôts immuns le long des membranes basales tubulaires et des petits vaisseaux.
   

   voir la figure GEM lupique : petits spicules extramemebraneux mais aussi présence de quelques dépots mésangiaux et rares dépots sous-endothéliaux (visibles surtout en microscopie électronique) : Cette combinaison de classe V et de prolifération à un stade tout initial peut être classée comme Vc ou IV-V. (Coloration argentique de Jones x 400).

   voir la figure GEM lupique (classe Vb) avec dépots diffus d'IgG extramembraneux et mesangiaux (immunofluorescence anti-IgG; x 400).

La plupart des patients avec une GEM lupique ont une fonction rénale qui reste stable avec un recul de 5 ans et plus et un traitement immunosuppresseur n'est pas toujours indispensable. Cependant, les patients ayant un syndrome néphrotique sévère symptomatique ou des signes d'insuffisance rénale progressive peuvent être traités de façon analogue aux glomérulonéphrites prolifératives diffuses avec une association cortico-stéroïde et cytotoxique. Ces formes répondent habituellement bien au traitement immunosuppresseur avec un taux de survie rénale jusqu'à 93 % à 10 ans. Cependant, l'insuffisance rénale peut survenir à long terme, les indicateurs de risque péjoratif étant une créatinine plasmatique élevée initialement, une hypertension artérielle, la race noire, une protéinurie abondante et persistante et histologiquement des lésions prolifératives associées. Le traitement optimal dans cette situation n'est pas établi, les patients asymptomatiques ne sont souvent habituellement pas traités, ceux avec une atteinte modérée peuvent être traités par Prédnisone à faibles doses alors que ceux qui ont une insuffisance rénale progressive ou un syndrome néphrotique sévère symptomatique sont habituellement traités par une association corticostéroïde + cytotoxique. L'association cortico-stéroïde et cyclophosphamides semble globalement la plus efficace.

Glomérulonéphrite sclérosante (type VI)

La glomérulonéphrite sclérosante représente une forme de cicatrisation d'une lésion inflammatoire précédente. Ces patients se présentent cliniquement par une insuffisance rénale lentement progressive associée avec une protéinurie variable parfois abdondante mais sans signe d'activité du sédiment urinaire (pas d'hématurie ou de leucocyturie). L'identification de ce type de lésions par la biopsie rénale est fondamentale car le traitement immunosuppresseur est inefficace, à ce stade les traitements symptomatiques sont indiqués (IEC, traitement anti-hypertenseur, etc...).

Un grand nombre de ces patients développent progressivement une insuffisance rénale terminale souvent en l'absence de tout signe clinique ou sérologique d'activité de la maladie lupique. D'autre part, la stabilité apparente de la fonction rénale mesurée par la créatinine plasmatique peut être faussement rassurante car il a été constatée une augmentation de l'incidence des lésions de glomérulosclérose (de 15 à 60 % sur une période de 3 ans en dépit d'un débit de filtration glomérulaire stable). Ces lésions progressent donc secondairement selon un mode "hémodynamique" plus ou moins acutisées par des récidives inflammatoires actives.

Autres formes de néphropathies lupiques

A côté des glomérulonéphrites à dépôts de complexes immuns et d'immunoglobulines, d'autres formes moins fréquentes d'atteinte rénale du lupus peuvent être observées : les néphropathies tubulo-interstitielles aiguës et les atteintes vasculaires.

La néphrite tubulo-interstitielle avec ou sans dépôts immuns le long des membranes basales tubulaires est une constatation fréquente au cours de la néphrite lupique, presque toujours en association avec une atteinte glomérulaire. La sévérité de l'atteinte tubulo-interstitielle est un élément pronostic important corrélé positivement avec la présence de l'hypertension artérielle, l'augmentation de la créatinine plasmatique et une évolution rénale progressive. Dans quelques cas cependant, l'atteinte tubulo-interstitielle est la seule manifestation de l'atteinte rénale du lupus. Cette forme d'atteinte rénale du lupus doit être évoquée devant une insuffisance rénale rapidement progressive et un syndrome urinaire limité à une hématurie ou une leucocyturie. Parfois s'associent des signes de dysfonction tubulaire distale (acidose tubulaire de type 4, hyperkaliémie). Des auto-anticorps dirigés contre les cellules intercalaires sécrétrices de protons dans le tube collecteur sont responsables de ces anomalies au moins dans un certain nombre de cas. Les cortico-stéroïdes sont habituellement efficaces pour préserver la fonction rénale dans cette situation. Un diagnostic différentiel important à reconnaitre est la néphropathie interstitielle aiguë, immuno-allergique liée à un anti-inflammatoire non stéroïdien. D'une façon générale, les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont responsables d'une altération de la filtration glomérulaire et ces médicaments sont donc à priori contre indiqués en cas de néphropathie lupique (au moins jusqu'à la disponibilité des inhibiteurs sélectifs de la COX2).

L'atteinte vasculaire du lupus comporte soit une atteinte de type vascularite avec des lésions de nécrose fibrinoïde obstructive, classiquement avec peu ou pas d'inflammation, mais en présence de nombreux dépôts d'immuns complexes. Ces formes s'accompagnent d'une hypertension artérielle souvent sévère et d'une insuffisance rénale rapidement progressive. Elles constituent un facteur pronostique péjoratif. Le traitement est identique à celui des formes glomérulaires mais avec une plus grande fréquence de résistance aux traitements conventionnels.

Une autre forme d'atteinte vasculaire peut être observée au cours du lupus avec un aspect histologique de thrombi vasculaires et glomérulaires, des thrombi fibrineux dans les petites artères et capillaires glomérulaires et parfois dans les plus grosses branches artérielles du rein. Ces aspects histologiques sont proches de ceux observés au cours d'autres microangiopathies thrombotiques et sont souvent associés avec la présence d'anticorps anti-phospholipides. Ces formes peuvent survenir isolément ou être associées à une glomérulonéphrite à complexes immuns. Ainsi, des thromboses glomérulaires sont observées chez plus de 50 % des patients ayant une glomérulonéphrite proliférative focale ou diffuse. La survenue d'une micro-angiopathie thrombotique lupique avec insuffisance rénale rapidement progressive, hypertension artérielle sévère, signes cutanés (livedo-reticularis et neurologiques), est une situation grave nécessitant le recours aux plasmaphérèses initialement et un traitement anti-coagulant par AVK au long cours. Le traitement immunosuppresseur est dans cette situation généralement inefficace.

Traitement :

Il n'y a pas de traitement radical et définitif ni du lupus ni de la néphropathie lupique. Le but du traitement est donc de réduire les symptomes et d'arrêter la progression de la maladie, en particulier vers l'insuffisance rénale terminale. Tous les traitements efficaces ont également des effets indésirables importants, si bien que le choix du traitement doit être basé sur une estimation précise des bénéfices et des risques à l'échelon individuel. Dans les glomérulonéphrites prolifératives diffuses, la survie rénale est fortement améliorée par l'association de cortico-stéroïdes et d'agents cytotoxiques, le cyclophosphamide semblant globalement plus efficace que l'azathioprine. Le recours à un agent cytotoxique permet également de diminuer la dose cumulée de cortico-stéroïdes et les complications qui lui sont liées. Cette épargne en stéroïdes est particulièrement importante chez des patients qui continuent à progresser malgré l'absence d'activité de la maladie lupique et qui pourront bénéficier ultérieurement d'une transplantation rénale.

Le schéma thérapeutique optimal n'est pas encore déterminé en ce qui concerne les doses de stéroïde, le choix du cytotoxique (cyclophosphamide versus azathioprine), la voie d'administration (cyclophosphamide I.V. versus orale) et enfin la durée du traitement. Les options thérapeutiques doivent être soigneusement pesées et individualisées au cas par cas. Les choix thérapeutiques doivent notamment prendre en considération les principales complications liées aux agents cytotoxiques, infection, cancer et stérilité. Les deux derniers étant dose- dépendants.

Pronostic :

Sous traitement combiné cortico-stéroïdes + cytostatiques, la plupart des patients s'améliorent avec une diminution des signes d'activité du sédiment urinaire, une réduction et une stabilisation de la concentration de la créatinine plasmatique. Certaines formes de néphropathie lupique sont cependant résistantes aux traitements conventionnels (par exemple en cas de vascularite associée). Dans ces cas, un bénéfice supplémentaire peut être apporté par des échanges plasmatiques. Il en est peut être de même pour les veino-globulines et le mycophénolate mofétil sous réserve d'évaluation prospective pour ces deux derniers.

Les rechutes sont un problème fréquent, suspectées par la réapparition de l'augmentation de la protéinurie et l'augmentation de la créatinine plasmatique. La néo-survenue d'une hématurie ou d'une leucocyturie a une valeur prédictive de rechute importante avec une sensibilité quasi excellente chez des patients ayant une protéinurie supérieure à 1 g/jour. L'utilité des anomalies sérologiques pour la prédiction des rechutes est moins évidente. L'élévation du taux d'anticorps anti-DNA et la chute du complément sérique sont associées à une autre probabilité (supérieure à 75 %) d'une rechute clinique ultérieure, celle-ci survenant classiquement dans les 8 à 10 semaines. Ces modifications sérologiques, lorsqu'elles ne s'accompagnent pas de modifications de la symptomatologie clinique ne justifient pas de modification (augmentation de la thérapeutique) et incitent essentiellement à rapprocher la surveillance. Globalement, la survenue de poussées de néphropathie active est associée à un risque accru de progression vers l'insuffisance rénale terminale. Dans une étude de 70 patients par exemple, la probabilité d'un doublement permanent de la créatinine plasmatique est considérablement accrue chez les patients ayant des poussées néphritiques (risque relatif 6,8) et ce risque augmente encore plus lorsque les poussées s'accompagnent d'une augmentation aiguë de la créatinine plasmatique (risque relatif multiplié par 27).

Environ 10 à 30 % des patients ayant une néphropathie lupique progressent vers l'insuffisance rénale terminale. Pour une raison mal connue, la progression de l'insuffisance rénale chez la plupart des patients s'associe avec une diminution progressive des manifestations extra-rénales et sérologiques du lupus. En dialyse ainsi qu'en transplantation rénale, la maladie lupique tente à devenir quiescente. La survie en dialyse est similaire à celle des patients sans lupus à la condition de diminuer drastiquement la dose d'immunosuppression faute de quoi il existe un risque accru au cours des premiers mois de dialyse de mortalité liée aux infections et aux autres complications des fortes doses de cortico-stéroïdes. En transplantation rénale le taux de récurrence de la néphropathie lupique sur le transplant est estimé à environ 3 %.