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OBJECTIFS
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PLAN DU CHAPITRE
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 1. Epidémiologie
La néphropathie diabétique est actuellement la première cause d'insuffisance rénale terminale dans la plupart des pays occidentaux. Le diabète représente selon les pays entre 25 et 50 % des patients arrivant à l'insuffisance rénale terminale. En France le diabète réprésente environ 15% des causes de mise en dialyse mais avec de fortes disparités régionales, ce taux augmentant considérablement dans les régions du Nord-Est. En Alsace le diabète représente 35-40% de toutes les causes de mise en dialyse.
La néphropathie diabétique représente la complication à long terme la plus grave du diabète.
Environ 20 à 40 % des sujets diabétiques de type 1 développent une néphropathie diabétique mais ces individus ne représentent que 10 à 30 % selon les pays de l'ensemble des diabétiques arrivant au stade d'insuffisance rénale terminale.
Une fraction progressivement croissante d'environ 10 à 30 % selon les pays, de diabétiques de type 2 développent une néphropathie diabétique. En raison du nombre très important de sujets diabétiques de type 2 (90 % de type 2 contre 10 % de type 1), leur contribution au nombre de diabétiques arrivant au stade d'insuffisance rénale terminale est très importante et les diabétiques de type 2 représentent donc plus des deux tiers des malades actuellement mis en dialyse.
Non seulement, la néphropathie diabétique constitue la première cause de mise en dialyse mais c'est aussi celle dont l'incidence progresse le plus vite d'environ 10 à 15 % par an et est essentiellement liée à lafflux des diabétiques de type 2. Cette augmentation d'incidence est attribuée à plusieurs facteurs dont notamment le vieillissement de la population (l'incidence du diabète de type 2 augmente avec l'âge), à des facteurs socio-nutritionnels (obésité et fast-food) et enfin à une diminution de la mortalité cardio-vasculaire notamment liée à l'infarctus myocardique et aux AVC, lallongement de la survie cardiovasculaire permettant que la néphropathie diabétique s'exprime cliniquement. Enfin il est vraisemblable qu'à la fois, le diabète de type 2 et sa complication rénale sont actuellement plus souvent identifiés que par le passé.
2. Histoire naturelle :
Alors que l'atteinte rénale du diabète de type 1 ou de type 2 est dans de nombreux aspects similaires, l'histoire naturelle de cette atteinte rénale diffère sur certains points.
A la suite de la polyurie initiale et de l'acidocétose qui habituellement annoncent le début brutal du diabète de type 1, la fonction rénale sur des bases cliniques standards est habituellement normale. Cependant, des mesures précises du débit de filtration glomérulaire montrent qu'une fraction importante (25 à 50 %) des patients diabétiques de type 1 ont une augmentation du débit de filtration glomérulaire (situation appelée "hyperfiltration glomérulaire"). A ce stade initial du diabète de type 1, ces patients ont tendance à avoir des reins augmentés de taille, de façon parallèle avec l'augmentation du débit de filtration glomérulaire. Cette hyperfiltration glomérulaire dépend en partie du degré de contrôle glycémique.
Au cours des années suivantes, la fonction rénale appréciée par les mesures standards de même que la pression artérielle ne sont pas significativement différente de celle des individus normaux de même âge. Cependant, vers la fin de la première décennie de diabète de type 1, 25% environ des patients manifestent des anomalies urinaires. L'anomalie la plus précoce est habituellement la mise en évidence d'une petite augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine détectable uniquement par des techniques sensibles immunologiques (normalement inférieure à 10 mg/jour). Cette augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine au-dessus de 30 mg/24 h est appelée "microalbuminurie" et précède le développement ultérieur d'une excrétion d'albumine plus importante (> 300 mg/jour) détectable par les techniques de recherche standard (bandelette et dosage colorimétrique). Le délai entre l'apparition de la microalbuminurie et la survenue de la protéinurie caractérisée est typiquement de 1 à 5 ans. Cependant les progrès thérapeutiques actuels semblent prolonger cet intervalle retardant l'apparition des phases les plus manifestes de la maladie. Outre son importance en tant que marqueur précoce de l'atteinte rénale, la présence d'une microalbuminurie représente également chez ces patients un marqueur d'un excès de risque extra-rénal notamment de complications cardio-vasculaires liées au diabète. En l'absence de traitement effectif, l'albuminurie tend à s'aggraver progressivement et l'hypertension artérielle survient habituellement dans ce sous-groupe de patients pendant la phase de transition entre la microalbuminurie et la protéinurie.
Au stade de la protéinurie avérée et d'hypertension artérielle, le débit de filtration glomérulaire commence à diminuer en-dessous des valeurs normales et la créatinine plasmatique augmente. Spontanément, la vitesse de perte de fonction rénale chez ces individus est relativement variable mais en moyenne d'un ml par minute et par mois de filtration glomérulaire. Ainsi, depuis la mise en évidence d'une protéinurie supérieure à 300 mg/jour avec une élévation sub-normale de la créatinine plasmatique, le délai de progression vers l'insuffisance rénale terminale est de 3 à 8 ans.
Comme les diabétiques de type 1, les diabétiques de type 2 tendent également à avoir une élévation du débit de filtration glomérulaire dans la période intiale après le diagnostic du diabète. Le degré d'augmentation de la filtration glomérulaire n'est cependant pas aussi important.
A la différence des diabétiques de type 1, les diabétiques de type 2 ont une prévalence plus importante (10 à 25 %) de microalbuminurie et d'hypertension artérielle présentes demblée lorsque le diabète est identifié pour la première fois. Cette différence est attribuée aux effets de périodes d'hyperglycémie asymptomatique plus longues sans diagnostic formel de diabète de type 2. La microalbuminurie dans le diabète de type 2 reflète également une prédisposition à développer une maladie rénale progressive, de même qu'il s'agit d'un marqueur très puissant de prédiction d'une maladie cardio-vasculaire généralisée. La progression des complications rénales dans le diabète de type 2 suit globalement la même course évolutive qu'au cours du diabète de type 1.
3. Présentation clinique :
Pendant la période initiale puis celle de déclin de la filtration glomérulaire, les patients restent le plus souvent asymptomatiques jusqu'à ce qu'ils aient perdu 70 à 90 % de leur filtration glomérulaire. Au stade de néphropathie diabétique débutante, l'hypertension artérielle est fréquente même si elle est asymptomatique et la protéinurie peut augmenter jusqu'à des valeurs définissant le syndrome néphrotique avec ses conséquences cliniques et biochimiques habituelles (oedèmes, hypoalbuminémie et hypercholestérolémie).
Lorsque la filtration glomérulaire diminue en-dessous de 30 % de la valeur normale, les symptômes d'urémie commencent à apparaître avec une variabilité individuelle considérable. Plusieurs éléments du diabète et de ses complications peuvent exacerber les symptômes urémiques ou être indistinguables de ceux-ci. Par exemple, nausées et vomissements qui témoignent de la phase urémique peuvent être aggravés ou simulés par une neuropathie diabétique végétative avec des anomalies de vidange gastrique liées à la gastroparésie. De plus, la neuropathie diabétique périphérique et ses anomalies sensitives peuvent dans une certaine mesure simuler la neuropathie urémique quoique d'une façon générale, les symptômes neuropathiques douloureux et hyperesthésiques sont plus volontiers attribuables au diabète de longue durée qu'à l'urémie chez la plupart des patients. La présence d'une neuropathie végétative peut également compliquer le traitement de l'hypertension artérielle chez certains patients. En particulier, la propension à développer une hypotension orthostatique avec certains médicaments peut être exagérée par la présence d'une neuropathie autonomique et chez certains patients, la pression artérielle peut être trop élevée en position couchée mais effondrée en position debout.
Les patients diabétiques ont souvent des anomalies de la perméabilité capillaire périphérique avec la constitution doedèmes dont l'importance est disproportionnée par rapport au degré d'hypoalbuminémie. Cette tendance à la formation doedèmes est liée (1) à la rétention hydrosodée secondaire à la réabsorption de sodium rénale sous linfluence de l'hyperinsulinisme et, (2) à laugmentation de la perméabilité des capillaires rénaux et périphériques attribuée à un excès d'interleukine 2 secondaire à linteraction des produits avancés de glycation (AGE) avec les macrophages.
La rétinopathie diabétique est pratiquement constante chez les patients diabétiques de type 1 qui développent une atteinte rénale mais chez les patients diabétiques de type 2, une fraction non négligeable (30 à 40 %) développe une néphropathie diabétique avancée sans aucune rétinopathie.
Les complications cardio-vasculaires sont particulièrement fréquentes à la fois chez les diabétiques de type 1 et de type 2 mais sont généralement plus sévères chez les patients diabétiques de type 2. D'une façon générale, pour les deux types de diabète, l'infarctus myocardique, les accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance vasculaire périphérique nécessitant souvent des amputations sont considérablement plus fréquents chez les patients diabétiques avec néphropathie que chez les diabétiques sans atteinte rénale.
4. Histopathologie :
Au cours de la phase précoce du diabète, la filtration glomérulaire et le volume des reins augmentent parallèlement à la constitution dune hypertrophie des glomérules et des tubes notamment proximaux.
Lors de l'apparition d'une microalbuminurie puis d'une protéinurie et d'hypertension, les modifications glomérulaires caractéristiques deviennent de plus en plus évidentes. L'expansion du compartiment mésangial glomérulaire traduit une augmentation de la matrice extra-cellulaire et probablement du nombre de cellules mésangiales. Cette expansion se manifeste par une augmentation diffuse du mésangium glomérulaire et une augmentation d'aspect nodulaire du matériel matriciel extra-cellulaire. Ces dernières lésions sont appelées nodules de Kimmelstiel-Wilson mais représentent simplement un arrangement géométrique différent de l'expansion mésangiale généralisée. Au fur et à mesure que le mésangium augmente de volume, la densité des capillaires et la surface disponible pour la filtration diminuent progressivement ce qui saccompagne dune baisse parallèle du débit de filtration glomérulaire. La membrane basale glomérulaire s'épaissit progressivement mais ces modifications ne sont pas directement responsables de la baisse de filtration. Un matériel hyalin d'origine protéique se dépose dans les artérioles notamment pré-glomérulaires ou sous la forme de gouttelettes le long des anses capillaires elles-mêmes.
Parallèlement aux lésions glomérulaires, des lésions tubulo-interstitielles se développent, associant une fibrose et des infiltrats mononucléés entourant les tubules atrophiques. Ces lésions sont par nature identiques chez les diabétiques de type 1 et de type 2.
Les lésions nodulaires d'aspects très proches en microscopie optique, se voient dans d'autres formes de maladies rénales dont notamment l'amylose, la néphropathie des dépôts de chaînes légères et certaines glomérulonéphrites membrano-prolifératives de type 2. Le diagnostic approprié est cependant facilement assuré grâce à des colorations et immunofixations particulières.
Il est important de noter que chez le diabétique de type 2, seulement un tiers des patients développent des lésions caractéristiques de glomérulosclérose diabétique. Un autre tiers des patients ont des lésions glomérulaires beaucoup moins marquées alors que prédominent les lésions vasculaires de type néphroangiosclérose, une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle.
Le dernier tiers des patients n'a pas d'atteinte directement diabétique mais une néphropathie d'autre nature survenant de façon coïncidente avec le diabète de type 2. Cette répartition des lésions anatomiques rénales dans le diabète de type 2 ainsi que les implications pronostiques et thérapeutiques qui en découlent, suggèrent la nécessité d'indication large de la biopsie rénale chez ces patients.
5. Physiopathologie :
Le degré de contrôle glycémique détermine l'apparition de la néphropathie diabétique. De nombreux arguments expérimentaux et études cliniques indiquent qu'un meilleur contrôle glycémique diminue l'incidence de cette complication. Par contre, le mécanisme par lequel un mauvais contrôle du diabète aboutit aux lésions rénales n'est pas parfaitement établi. Les conséquences biochimiques d'une élévation de la glycémie ont été relativement bien étudiées. Le glucose interagit avec les groupes aminés des protéines pour former des produits de glycation liés par des ponts covalents. Un exemple d'un tel composé est l'hémoglobine glyquée (ou glycosylée) utilisée pour surveiller au long terme le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques.
Cependant, un grand nombre d'autres protéines circulantes ou structurales sont également modifiées. La glycation modifie les fonctions de ces protéines par exemple en augmentant la perméabilité capillaire et en réduisant la vitesse de catabolisme normal des protéines glyquées. Les produits de glycation simple sont réversibles lorsque le contrôle glycémique est amélioré. En présence d'une hyperglycémie soutenue, des réactions plus complexes surviennent et aboutissent à des produits terminaux de glycation avancée (en anglais AGE pour "Advanced Glycation End-products"). Ces produits avancés de glycation sont pratiquement irréversibles et lorsqu'ils sont formés, répondent très peu à l'amélioration du contrôle métabolique. La glycation réversible des protéines modifie les fonctions des protéines affectées de telle façon, que ces produits inter-agissent avec des récepteurs cellulaires notamment les macrophages qui à leur tour libèrent des cytokines et d'autres substances favorisant la fibrose ou le remodelage du parenchyme rénal.
L'hyperglycémie et le diabète entraînent précocément une vasodilatation rénale favorisant l'augmentation du débit de filtration glomérulaire chez une fraction des patients. Expérimentalement, cette hyperfiltration est associée à une augmentation de la pression capillaire glomérulaire et dans d'autres capillaires non rénaux. L'élévation de la pression capillaire glomérulaire interagit avec les effets structuraux de la glycation et induit des modifications morphologiques ou glomérulaires notamment la prolifération mésangiale d'expansion matricielle et de l'épaississement de la membrane basale.
Expérimentalement, les traitements qui permettent de réduire la pression capillaire glomérulaire atténuent de façon remarquable les lésions rénales. Des résultats récents d'intervention clinique suggèrent un effet analogue chez l'homme. Comme au cours de toutes les néphropathies glomérulaires, l'hypertension systémique et la protéinurie jouent un rôle important dans la progression de l'atteinte rénale et tout particulièrement au cours de la néphropathie diabétique. La vasodilatation hyperglycémie-dépendante de même que les altérations structurales (hyalinose artériolaire afférente) perturbent l'autorégulation de la pression capillaire glomérulaire et permettent à une fraction plus importante de la pression systémique de pénétrer le glomérule.
Les facteurs familiaux et peut-être génétiques semblent jouer un rôle dans la survenue et l'aggravation de la néphropathie diabétique. Il existe de façon claire une aggrégation familiale de néphropathie diabétique qui signifie qu'un diabétique ayant dans sa famille un diabétique atteint de néphropathie, a un risque plus important de développer lui-même une complication rénale. Certains groupes ethniques en particulier, des sujets noirs américains, d'origine hispanique ou asiatique semblent particulièrement prédisposés à la fois au diabète et à la néphropathie diabétique. Dans les zones francophones, ce risque est plus élevé à la Réunion, dans l'île Maurice, chez les Indiens de Pondichery, en Polynésie française et en Nouvelle Calédonie.
6. Traitement :
Il ny a pas actuellement de traitement préventif connu de la néphropathie diabétique. Une prévention partielle peut cependant être assurée par l'utilisation combinée de plusieurs approches.
Tout d'abord, le contrôle de l'équilibre glycémique par des injections d'insuline multiples ou par pompe, diminue le risque de néphropathie chez des patients diabétiques de type 1. L'intérêt d'un contrôle rigoureux de la glycémie n'a pas été démontré de façon formelle sur la prévention de la néphropathie diabétique chez les diabétiques de type 2 mais semble cependant souhaitable en raison de son effet bénéfique démontré sur la prévention dautres complications microangiopathiques (rétinopathie).
En plus du contrôle glycémique, le traitement antihypertenseur est un élément extrêmement crucial pour prévenir la néphropathie diabétique ou du moins pour ralentir sa progression. Chez le diabétique de type 1, la mise en route d'un traitement inhibiteur de l'enzyme de conversion au stade microalbuminurie même en l'absence de toute hypertension artérielle systémique ralentit et parfois prévient totalement la survenue d'une protéinurie avérée.
Au stade de néphropathie diabétique avérée, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) doivent être utilisés chez les diabétiques de type 1, y compris chez des sujets normotendus (25 % des cas). Ces traitements IEC ont fait la preuve de leur efficacité par rapport aux agents antihypertenseurs conventionnels pour ralentir la progression de la néphropathie diabétique de type 1 avéré.
L'efficacité antihypertensive des IEC est également démontrée dans la néphropathie du diabète de type 2. Cependant, l'effet bénéfique sur la progression de la maladie rénale n'est jusqu'à maintenant pas démontré.
Des précautions doivent être prises de façon systématique avant la prescription dIEC à la recherche d'une sténose de l'artère rénale particulièrement chez les sujets âgés diabétiques de type 2 et/ou s'il existe des signes de macroangiopathie et/ou une insuffisance rénale même débutante. Une surveillance biologique régulière doit être effectuée à la recherche d'hyperkaliémie ou d'une aggravation fonctionnelle de la filtration glomérulaire.
Le but tensionnel optimal n'est pas définitivement établi mais de nombreux arguments convergent en faveur des presssions artérielles les plus basses possibles inférieures à 135/85 mmHg avec un IEC. Le bénéfice de la restriction protidique est marginal et controversé. La restriction protidique est contre-indiquée lorsque la filtration glomérulaire est inférieure à 30 ml/mn en raison du risque de dénutrition, risque aggravé chez le diabétique en cas de protéinurie abondante et/ou de gastroparésie. L'intérêt de l'intensification du contrôle glycémique et des agents hypolipémiants dans ces phases avancées de la néphropathie diabétique n'est pas établi. En raison cependant de l'incidence élevée des complications extrarénales dans ce groupe de patients, de tels traitements sont largement indiqués.
Les indications de l'épuration extra-rénale et de la transplantation chez le diabétique ne sont pas fondamentalement différentes de celles appliquées chez des sujets insuffisants rénaux non diabétiques. Cependant, il faut souligner certaines spécificités concernant les sujets diabétiques. L'hyperkaliémie est fréquente et peut s'aggraver rapidement en raison de la prédisposition à l'hypoaldostéronisme hyporéninémique chez ces patients. Les symptômes de gastroparésie liés à l'urémie peuvent interagir de façon néfaste et favoriser une dénutrition rapide. L'hypertension et la surcharge hydrosodée sont volontiers plus importantes que dans les autres formes d'atteinte rénale et favorisent les complications ischémiques et cardiovasculaires. Pour toutes ces raisons, l'indication de l'épuration extra-rénale est souvent plus précoce chez ces patients (aux alentours de 15 ml/mn) que chez les non diabétiques.
D'une façon générale, les patients diabétiques traités par épuration extra-rénale et même ceux traités par transplantation rénale ont un pronostic plus réservé que les patients non diabétiques (la mortalité est globalement deux fois plus importante, essentiellement en raison des complications cardiovasculaires associées : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et artériopathie des membres inférieurs nécessitant l'amputation. La prévention de ces complications en dialyse et en transplantation intervient essentiellement aux phases prédialytiques par la correction de l'ensemble des facteurs de risque notamment lhypertension, la surcharge hydrosodée et lhyperlipidémie.
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Mise-à-jour : mardi 13 juin 2000
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