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Hyalinoses segmentaires et focales héréditaires
La hyalinose segmentaire et focale est une infection du glomérule avec une lésion histologique peu spécifique (voir 'Classification des HSF'). La hyalinose segmentaire et focale primitive est liée à une atteinte ou une anomalie du podocyte (podocytose).
Certaines de ces atteintes primitives du podocyte peuvent être liées à une anomalie constitutive génétique héréditaire du versant épithélial de la barrière de filtration glomérulaire, c'est-à-dire le podocyte et la membrane de filtration.
La hyalinose segmentaire et focale héréditaire représente un ensemble hétérogène d'affections correspondant à une anomalie génétique bien spécifique. Ces anomalies sont transmises selon un mode soit autosomique récessif, soit dominant. Les maladies transmises selon un mode dominant tendent à se donner une atteinte plus tardive au cours de la vie que dans les familles avec transmission récessive et touchant une seule génération. D'une façon générale, les formes héréditaires de hyalinose segmentaire héréditaire ne récidivent pas dans les reins transplantés.
 1. Syndrome néphrotique congénital de type finlandais (CNF)
Le syndrome congénital de type finlandais (NPHS1 ou CNF, MIME 256300) est une affection autosomique récessive touchant 1 sur 10 000 naissances en Finlande. Cette affection est très fréquente en Finlande mais a été également observée à travers le monde avec également un pic d'incidence très élevé parmi les mémonites du Comté de Lancaster en Pennsylvanie (incidence 1 sur 500).
Le CNF est une affection hautement progressive qui aboutit à la mort au cours des 2 premières années de la vie en l'absence de transplantation rénale. La présentation clinique est assez stéréotypée, 80 % des enfants naissent prématurément et hypotrophiques. La protéinurie commence in utero et est détectable sur le premier échantillon d'urines testées. Le syndrome néphrotique est précoce, 80 % des cas la première semaine et 100 % des cas dans les 2 mois de la naissance. Il n'y a pas d'autres malformations associées à l'atteinte rénale. Une hématurie microscopique avec une fonction rénale normale au cours des premiers mois est quasiment constante.
L'examen histologique retrouve de gros reins, les glomérules sont en très grand nombre (2 fois le nombre normal) avec une prolifération de cellules mésangiales et une augmentation de la matrice extracellulaire, PAS - , argentique +. Les altérations tubulaires sont variables avec soit une atrophie, soit des dilatations du tube proximal entouré par une fibrose interstitielle progressant avec l'âge. En microscopie électronique, l'anomalie principale est la fusion et l'effacement du pied des podocytes. Ces altérations ne sont pas spécifiques de NPHS1 mais peuvent se voir au cours de nombreuses atteintes rénales avec syndrome néphrotique. La spécificité histologique du NPHS1 de type finlandais est l'absence de diaphragme de fente entre les expansions podocytaires. Des études en immunoélectrochimie montrent également l'absence de néphrine dans ces reins.
Le seul traitement salvateur du CNF est la transplantation rénale avec toutes les complications qui lui sont reliées surtout à cet âge. Pour de nombreuses familles connues avec le CNF, la seule possibilité d'avoir des enfants sains reste le diagnostic prénatal. Ceci peut être maintenant réalisé par analyse directe du DNA fStal. Certains problèmes diagnostiques avec le test DNA persistent en raison du grand nombre de mutations possibles au sein du gène NPHS1.
Le CNF est lié à une mutation dans le gène NPHS1 codant pour un produit protéique appelé néphrine. Le gène mutant responsable du CNF est localisé sur le chromosome 19q13.1.
Chez les patients finlandais, deux principaux types de mutation, appelée Fin major (délétion d'un nucléotide 121 122, responsable d'un décalage du cadre de lecture) et Fin minor (substitution C-T d'un nucléotide responsable d'une protéine tronquée au niveau de l'aminoacide 110), représentent plus de 95 % des mutations de NPHS1 dans la population finlandaise.
Un grand nombre de mutations ont été également décrites (+ de 50 actuellement) à la fois dans les populations finlandaises et d'autres origines. Ces mutations variables comprennent des anomalies missens, non-sens ou des mutations responsables d'anomalies d'épissage. Les parents hétérozygotes obligés sont totalement indemnes de maladie qui ne peut s'exprimer qu'en cas de mutation des 2 gènes NPHS1, soit de façon homozygote, soit hétérozygote composite. Deux allèles mutants sont nécessaires pour l'expression phénotypique.
La néphrine est une protéine de 1241 aminoacides avec un rayon moléculaire de 180 000 contenant 8 motifs immunoglobuliniques C2, un domaine fibronectine de type 3 et un seul segment transmembranaire. La néphrine est exprimée de façon prédominante dans le podocyte où elle est localisée exclusivement au niveau du diaphragme de fente entre les pédicelles. Deux molécules de néphrine provenant des pédicelles adjacents forment des homoduplex pour créer le diaphragme de fente revêtant une structure dite en fermeture éclair (cf schéma). Ce diaphragme de fente est absent ou anormal chez les patients ayant une mutation des 2 allèles de la néphrine. L'absence de néphrine dans le diaphragme de fente est responsable de la protéinurie et de la maladie (voir Anatomie fonctionnelle du glomérule). De façon analogue, des souris invalidées pour le gène de la néphrine ne possèdent pas de diaphragme de fente et meurent rapidement de syndrome néphrotique. Le rôle majeur de la néphrine dans la barrière de filtration à la fois de charge et de taille est également illustré par l'observation que des anticorps dirigés contre la néphrine peuvent être responsables d'une protéinurie abondante chez des patients transplantés pour un CNF avec des mutations sévères du gène de la néphrine.
2. Syndrome néphrotique cortico-résistant familial NPHS2
Une autre forme de syndrome néphrotique cortico-résistant de transmission autosomique récessive et de début précoce avant 3 ans mais non congénital avec une évolution constante vers l'insuffisance rénale terminale et l'absence de récidive après transplantation rénale a été mise en évidence récemment. Les individus affectés présentent histologiquement un effacement des pieds des podocytes et dans la plupart des cas une hyalinose segmentaire et focale. Dans certains cas cependant, l'atteinte rénale semble pouvoir démarrer plus tardivement, notamment à l'âge adulte jeune.
Cette forme de syndrome néphrotique familial cortico-résistant est liée à une mutation sur le gène NPHS2 situé sur le bras long du chromosome 1 en 1q25-q31 et codant pour une protéine exprimée spécifiquement dans le podocyte et appelée podocine.
La podocine est une protéine de 383 acides aminés, de rayon moléculaire 42 000. C'est une protéine intégrale de membrane possédant une homologie modérée avec la stomatine et la protéine MEC2 de C. elegans. La fonction de la podocine est actuellement inconnue mais par analogie avec MEC2, elle pourrait servir de lien entre des canaux ioniques et le cytosquelette. Actuellement une dizaine de mutations a été rapportée sur NPHS2, sont responsables d'une atteinte rénale débutant entre 3 mois et 5 ans de vie. D'autres formes de révélation plus tardive pourraient également être liées à des mutations sur NPHS2.
3. Alpha actinine 4
Une hyalinose segmentaire et focale familiale de transmission autosomique dominante est caractérisée par un début chez l'adulte, une protéinurie non néphrotique et une insuffisance rénale lentement progressive chez un nombre important mais pas tous les patients.
Cette forme d'atteinte rénale est associée à une mutation de type missens hétérozygote sur ACTN4, le gène encodant l'alpha actinine 4 et situé sur le chromosome 19q13.
L'alpha actinine 4 est une protéine d'expression large et ne représente qu'une des 4 isoformes d'alpha-actinine exprimées de façon importante par le podocyte. L'alpha actinine forme des homo-dimères tête-bêche qui forment des ponts reliant les filaments d'actinine et interagissent avec un grand nombre de molécules du cytosquelette et des surfaces cellulaires. Les protéines mutantes expriment une affinité augmentée pour les filaments d'actinine in vitro. En contribuant à l'organisation du cytosquelette actinique et en ancrant celui-ci à la membrane plasmatique, l'alpha-actinine semble être importante dans le maintien de la forme cellulaire, de l'adhésion et de ses mouvements. Les mutations de ACTN4 pourraient modifier la fonction des pédicelles en altérant leurs propriétés mécaniques et ainsi favoriser la survenue de HSF. La pénétrance de cette forme d'atteinte podocytaire est élevée mais n'est pas de 100 % suggérant que des facteurs additionnels à la mutation sur ACTN4 sont nécessaires pour l'expression de la maladie.
4. Hétérogénéité génétique des HSF héréditaires
Tous les cas de hyalinose segmentaire et focale familiale ne résultent pas forcément de mutations dans les gènes présentés ci-dessus. Au moins une famille de hyalinose segmentaire et focale familiale cortico-résistante et de transmission autosomique dominante a été liée au chromosome 11q.
D'autres formes familiales dominantes non liées à ACTN4 ont été également rapportées.
Parfois la hyalinose segmentaire et focale familiale s'intègre dans un syndrome dysmorphique non limité aux reins.
Au cours des formes familiales d'agénésie rénale unilatérale, la hyalinose segmentaire et focale est probablement secondaire à la réduction importante de masse rénale fonctionnelle.
La hyalinose segmentaire et focale a également été associée à la maladie de Charcot Marie Tooth, une neuropathie héréditaire.
Des mutations du gène WT1, le facteur suppresseur de la tumeur de Willms sont responsables d'un ensemble de maladies caractérisées par une néphropathie glomérulaire et des anomalies du développement urogénital. Le syndrome de Denis-Drash caractérisé par une atteinte glomérulaire progressive, une tumeur de Willms et un pseudo-hermaphrodisme mâle est associée à des mutations de l'exon 9 de WT1. Les mutations de l'intron 9 de WT1 sont responsables du syndrome de Frasier, caractérisé par un pseudo-hermaphrodisme mâle, un gonadoblastome et une hyalinose segmentaire et focale. Récemment des individus femelles avec des chromosomes normaux XX mais une hyalinose segmentaire et focale isolée et des mutations d'épissage de WT1 ont été rapportées. Probablement des altérations de ce facteur de transcription dans le podocyte sont responsables de la hyalinose segmentaire et focale en altérant le développement glomérulaire normal.
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